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胶质母细胞瘤（GBM）预后极差，免疫逃逸机制不明。研究人员针对 CD8+TIM3+CD101+T 细胞（CCT 细胞）展开研究，整合多数据库分析，构建预后模型。发现 CCT 细胞分化轨迹，模型具高预测效能，为 GBM 免疫治疗提供新方向。
多形性胶质母细胞瘤（GBM）如同潜伏在中枢神经系统的 “杀手”，作为最具侵袭性的恶性脑肿瘤，它凭借肿瘤异质性、免疫抑制微环境、血脑屏障等 “防护盾”，让手术、放化疗乃至新兴的免疫治疗都难以施展拳脚，多数患者中位生存期仅 12-15 个月，五年生存率不足 5%。PD-1 阻断治疗虽展现潜力，却有部分患者响应不佳，背后的机制迷雾重重，亟需更精准的治疗策略拨开云雾。
为揭开 GBM 免疫逃逸的神秘面纱，探寻更有效的诊疗路径，安徽医科大学第二附属医院等机构的研究人员聚焦于一类特殊的 T 细胞亚群 ——CD8+TIM3+CD101+T 细胞（CCT 细胞），在《Cell & Bioscience》发表研究，深入剖析其在 GBM 中的特征、预后价值及对免疫微环境的影响。
研究人员整合了 TCGA、CGGA、GEO 等多个数据库资源，运用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、假时间分析（pseudotime analysis）、细胞间通讯分析（CellChat）、基因富集分析（GO/KEGG）及 LASSO Cox 回归等关键技术。在样本队列上，纳入了 TCGA-GBM 队列（175 例）、CGGA 的 GBM 样本（374 例）以及 GEO 数据库中经新辅助治疗（含 PD-1 治疗）和初诊的 GBM 单细胞样本。
单细胞分析揭示细胞异质性与 CCT 细胞特征
通过单细胞 RNA 测序数据聚类，在 GBM 中鉴定出 8 种细胞类型，包括 T 细胞、巨噬细胞、神经元等。对比新辅助治疗与初诊样本发现，PD-1 阻断治疗后 T 细胞比例上升，巨噬细胞减少，免疫微环境改善。进一步对 T 细胞亚群精细注释，基于 HAVCR2（TIM3）和 CD101 表达，将 CD8+T 细胞分为 CD8+TIM3+CD101-T 细胞（CCT 前体细胞）和 CCT 细胞。假时间分析显示，CCT 细胞位于分化轨迹末端，其前体细胞向 CCT 细胞转化过程中，“应对错误折叠蛋白”“线粒体蛋白复合物” 等通路相关基因表达显著变化，揭示了 CCT 细胞分化的分子轨迹。
构建并验证 GBM 预后模型
通过整合单细胞与 bulk RNA-seq 数据，筛选出 436 个差异表达基因（DEGs）。经单因素 Cox 回归和 LASSO 回归分析，最终确定 22 个基因构建预后模型。该模型在训练集和验证集中均表现出良好的预测效能，ROC 曲线下面积（AUC）较高，且高低风险组生存差异显著。结合临床特征（年龄、性别）构建的列线图（nomogram），进一步提升了对患者预后的预测准确性，为个体化诊疗提供了新工具。
免疫微环境与治疗敏感性分析
免疫浸润分析表明，高风险组中活化 CD8+T 细胞、CD56bright自然杀伤细胞等浸润减少，而活化 CD4+T 细胞、树突状细胞等增多，揭示了高低风险组免疫景观的差异。细胞间通讯分析发现，SPP1 信号通路在 CCT 前体细胞接收信号中起关键作用，PD-1 治疗后 SPP1 信号强度显著下降，提示 SPP1 可能是影响免疫治疗响应的关键节点。药物敏感性分析显示，高风险患者对硼替佐米、喜树碱等化疗药物更敏感，为临床用药提供了参考。
研究结论与意义
本研究首次系统解析了 GBM 中 CCT 细胞的分化轨迹及分子特征，构建的 22 基因预后模型为 GBM 患者预后评估提供了新指标。研究发现 SPP1 信号通路在 CCT 细胞分化及免疫治疗中的作用，为克服 PD-1 阻断治疗耐药提供了潜在靶点。此外，高低风险组免疫微环境差异及药物敏感性分析，为 GBM 的精准免疫治疗和化疗方案选择奠定了基础。尽管研究存在缺乏湿实验验证等局限，但其整合多组学数据的分析策略及发现，为深入理解 GBM 免疫机制、开发新型治疗策略开辟了新方向，有望为改善 GBM 患者预后带来曙光。
