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推荐：为探究溃疡性结肠炎（UC）与原发性硬化性胆管炎（PSC）关联的分子机制，研究人员通过多数据库整合分析，筛选共同 SNPs、DEGs，构建 PPI 网络及 ceRNA 网络等。发现 PTPN2 等关键基因及 mRNA splicing 等通路，为 UC-PSC 的诊断和治疗提供新靶点。
炎症性肠病（IBD）作为一类慢性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病，不仅累及胃肠道，还常伴随肠外器官损伤。原发性硬化性胆管炎（PSC）是 UC 最常见的肠外表现之一，其特征为胆管狭窄、肝硬化甚至胆管癌，但两者关联的分子机制尚不明确。目前，尽管全基因组关联研究（GWAS）提示遗传因素可能参与 UC 和 PSC 的发病，但具体调控网络及关键靶点仍需深入挖掘。因此，解析 UC 与 PSC 共享的分子通路，对开发早期诊断工具和治疗靶点具有重要意义。
来自伊朗沙希德贝赫什提医科大学等机构的研究人员，开展了 “Bioinformatics analysis reveals shared molecular pathways for relationship between ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis” 的研究，该研究成果发表在《Genomics & Informatics》。
研究人员主要采用以下关键技术方法：
- 从 DisGeNET 数据库筛选 UC 与 PSC 的共同单核苷酸多态性（SNPs）及关联基因；
- 利用 GEO 数据库中 GSE119600 和 GSE94648 芯片数据，鉴定两者的共同差异表达基因（DEGs）；
- 通过 Enrichr 进行基因本体（GO）和 KEGG 通路富集分析；
- 借助 STRING 构建蛋白 - 蛋白相互作用（PPI）网络，结合 Cytoscape 筛选核心模块和枢纽基因；
- 基于 miRTarBase、circBank 等数据库构建竞争性内源 RNA（ceRNA）网络；
- 通过 HIPPIE 数据库分析共表达网络，并利用 DGIdb 挖掘潜在药物 - 基因相互作用。
研究结果
3.1 共同 SNPs 鉴定
通过 DisGeNET 数据库，在 UC 和 PSC 中分别鉴定出 325 个和 311 个 SNPs，其中 132 个 SNPs 共享，相关基因涉及炎症和免疫调控，如 IL23R、CD6 等。
3.2 共同 DEGs 分析
整合 GEO 数据，筛选出 56 个 UC 与 PSC 的共同 DEGs，功能富集显示这些基因显著富集于 mRNA 剪接（如 GO:0000398）、RNA 结合（GO:0003723）及剪接体通路（KEGG）。PTPN2 是唯一在 SNP 和表达水平均共享的基因，其编码的蛋白酪氨酸磷酸酶参与免疫信号调控，在两者中均呈下调表达。
3.3 PPI 网络与核心模块
构建包含 56 个节点的 PPI 网络，筛选出由 PABPC1、SNRPA1、NOP56、NHP2L1、HNRNPA2B1 组成的核心模块，这些基因均参与 RNA 代谢和基因表达调控。例如，PABPC1 通过结合 mRNA 多聚腺苷酸尾维持 mRNA 稳定性，HNRNPA2B1 参与 RNA 甲基化修饰。
3.4 ceRNA 网络构建
鉴定出 94 个调控核心模块基因的 miRNA（如 hsa-miR-6884-5p）及 200 个 circRNA，构建包含 4 种 mRNA、94 种 miRNA 和 200 种 circRNA 的 ceRNA 网络，其中 PABPC1、hsa-miR-6884-5p 等为枢纽节点。
3.5 共表达网络与药物靶点
共表达网络分析显示，DHX15（RNA 解旋酶）和 CUL3（泛素连接酶组分）与核心模块基因显著共表达。DGIdb 数据库挖掘出 4 种靶向 PABPC1 的潜在药物（如 CHEMBL585964）及 8 种靶向 PTPN2 的药物（如 cloxyquin）。
研究结论与讨论
本研究通过多维度生物信息学分析，系统揭示了 UC 与 PSC 关联的关键分子机制：
- 遗传共享基础：132 个共同 SNPs 及 PTPN2 基因的双重验证，提示遗传变异通过调控免疫和炎症通路（如 IL-23 信号）促进两者共病。
- RNA 代谢异常：核心模块基因富集于 mRNA 剪接和 RNA 结合，表明 RNA 加工失调可能是两者共同的病理基础。
- ceRNA 调控网络：ceRNA 网络中异常的 miRNA-circRNA 互作可能通过影响核心基因表达，参与炎症 - 纤维化进程。
- 潜在治疗靶点：PTPN2 和核心模块基因（如 PABPC1）及其关联药物为阻断 UC 向 PSC 进展提供了新方向，例如激活 TRESK 通道的 cloxyquin 可能通过调节免疫细胞分化发挥作用。
该研究首次全面整合遗传、转录和非编码 RNA 数据，为 UC-PSC 的跨器官发病机制提供了分子证据，其发现的关键基因和通路不仅深化了对 IBD 肠外表现的理解，也为开发基于多组学的诊断标志物（如循环 miRNA）和精准靶向药物奠定了基础。尽管缺乏实验验证，但研究结果为后续机制研究和临床转化提供了重要线索，尤其是在个性化医疗和跨学科治疗策略设计中具有潜在应用价值。
