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深静脉血栓（DVT）因复杂发病机制致可靠生物标志物难寻。本研究基于 GWAS 数据结合功能注释与基因表达分析，筛选出 THBD 和 F5 作为最佳血液生物标志物，为 DVT 风险评估及精准医疗提供新方向。
深静脉血栓（DVT）作为全球范围内导致 morbidity 和 mortality 的重要疾病，其形成于深静脉的血栓可能引发肺栓塞等严重并发症，每年影响超千万人。然而，由于其遗传和分子机制错综复杂，长期以来缺乏能精准预测风险的生物标志物组合，临床诊断主要依赖传统凝血指标如凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）等，但这些指标的特异性和灵敏度有限，无法满足精准医疗需求。因此，挖掘可靠的遗传生物标志物对实现 DVT 的早期风险评估和个体化治疗至关重要。
来自印度尼西亚加查马达大学（Universitas Gadjah Mada）等机构的研究人员，针对这一临床难题开展了深入研究。他们通过整合全基因组关联研究（GWAS）数据、功能注释分析和基因表达谱，系统筛选与 DVT 发病机制密切相关的遗传标记，最终在《Genomics》发表研究，证实血栓调节蛋白（THBD）和凝血因子 V（F5）是最具潜力的血液生物标志物，为 DVT 的无创诊断提供了新策略。
研究主要采用以下关键技术方法：首先从 GWAS 目录中筛选出与 DVT 显著相关的单核苷酸多态性（SNPs，p<5×10-8），利用 HaploReg 4.2 工具扩展分析连锁不平衡（r2>0.8）的 SNP 变体，结合亚洲人群数据获取基因位点信息；然后通过包含 7 项标准的功能注释评分系统（如错义突变、表达数量性状位点 eQTL 分析等）对基因进行优先级排序；再借助 WebGestalt、Enrichr 等工具进行基因本体（GO）富集分析和网络分析，明确基因参与的生物过程；最后利用 GTEx 数据库分析基因在不同组织（尤其是血液）中的表达水平，验证生物标志物的适用性。
3.1 可视化 DVT 相关 SNPs：GWAS 曼哈顿图分析
通过绘制曼哈顿图，研究人员在染色体 1、4、9、13 上发现与 DVT 强关联的 SNP 位点，其中 ABO 基因和 F5 基因所在区域峰值显著。基于曼哈顿图和功能注释评分，筛选出前 40 个 SNPs 作为重点分析对象，这些 SNPs 主要映射到凝血相关基因，如 F5、ABO 等，初步提示凝血途径在 DVT 中的核心作用。
3.2 鉴定与 DVT 相关的基因
从 GWAS 目录中筛选出 458 个符合条件的 SNPs，通过 HaploReg 扩展分析后得到 4430 个 SNPs，对应 334 个 DVT 相关基因。进一步通过功能注释评分（最低评分≥3），确定 28 个高风险基因，其中 IL6R、F5、ABO 评分最高（6、5、5），表明它们在 DVT 发病中可能起关键作用。
3.3 功能注释方法定位 DVT 生物风险基因
对 28 个高风险基因进行富集分析，发现其显著富集于凝血、伤口愈合等通路。网络分析进一步揭示 F2、F5、PROC、F9、THBD 这 5 个基因与 DVT 表型直接相关，其中 THBD 和 F5 在血液中高表达且存在 eQTL，而 F2、F9、PROC 主要在肝脏表达，血液中表达变异大，提示前者更适合作为血液生物标志物。
3.4 凝血相关基因的鉴定
通过 GO 富集分析，确认 15 个基因（如 F5、THBD 等）在凝血途径中起核心作用，它们通过调节凝血酶和纤维蛋白活性影响血栓形成。结合组织表达分析，THBD 和 F5 在全血中广泛表达，且其遗传变异可通过 eQTL 影响血液中的表达水平，为无创检测提供了分子基础。
3.5 网络分析揭示 DVT 的五个遗传驱动因素
网络分析显示，F5、THBD 等基因与 DVT 和血栓形成表型直接关联。THBD 通过激活蛋白 C 发挥抗凝作用，F5 则参与凝血酶形成和血栓稳定，两者的功能失衡直接影响凝血 - 抗凝平衡，是 DVT 发病的关键环节。
3.6 关键基因在不同组织的表达分析
GTEx 数据显示，THBD 和 F5 在全血中表达水平显著高于肝脏等其他组织，且存在血液特异性 eQTL，而 F2、F9、PROC 主要在肝脏表达。这一结果进一步验证 THBD 和 F5 作为血液生物标志物的可行性，因其表达具有组织特异性和检测便利性。
研究表明，THBD 和 F5 作为血液生物标志物，不仅在遗传层面与 DVT 强关联，还通过调控凝血 - 抗凝平衡直接参与发病机制。THBD 介导的蛋白 C 活化可抑制 F5 活性，两者的动态平衡维持血管内环境稳定，其遗传变异或表达异常可导致血栓风险升高。该研究首次通过多维度基因组分析证实这一生物标志物组合的临床价值，为开发基于 ELISA 的血浆检测方法提供了理论依据，有望实现 DVT 的早期无创筛查和风险分层。此外，研究结果还强调了遗传因素在血栓性疾病中的重要性，为精准医疗时代的个性化预防和治疗开辟了新路径。尽管研究存在一定局限性（如未涵盖所有遗传变异），但其发现为后续跨人群验证和临床转化奠定了基础，对提升全球 DVT 诊疗水平具有重要意义。
