STAT3转录因子下调逆转朊病毒疾病中反应性星形胶质细胞的突触毒性表型

本研究针对朊病毒疾病中反应性星形胶质细胞（Reactive astrocytes）的突触毒性机制展开探索。研究人员通过Aldh1l1-CreERT-Stat3-floxP小鼠模型，结合磁激活细胞分选（MACS）和共培养技术，首次揭示STAT3信号通路在驱动星形胶质细胞反应性表型中的核心作用。实验表明，STAT3缺失可逆转星形胶质细胞的C3+表型，减轻其突触毒性；同时发现反应性小胶质细胞（Reactive microglia）通过分泌IL-6等细胞因子以STAT3依赖方式激活星形胶质细胞。该研究为神经退行性疾病的靶向治疗提供了新思路，论文发表于《Acta Neuropathologica Communications》。

　　

在神经退行性疾病研究领域，朊病毒疾病（Prion diseases）作为一类致命的传染性海绵状脑病，其病理机制中胶质细胞的异常激活始终是未解之谜。尽管已知星形胶质细胞（Astrocytes）和小胶质细胞（Microglia）在疾病进程中会转变为反应性状态，但这些细胞如何从保护性反应转向神经毒性表型，特别是其破坏突触功能的分子机制仍不清楚。更关键的是，转录因子STAT3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3）虽被公认为阿尔茨海默病等疾病中星形胶质细胞活化的"主调控因子"，但其在朊病毒疾病中的作用从未被探索。这种认知空白严重阻碍了针对神经炎症的精准治疗策略开发。

为填补这一空白，美国马里兰大学的研究团队在《Acta Neuropathologica Communications》发表了突破性研究。他们利用条件性基因敲除小鼠模型，结合多组学分析，首次阐明STAT3通路在朊病毒疾病中调控星形胶质细胞反应性的核心机制。研究发现，STAT3缺失不仅能逆转星形胶质细胞的C3+毒性表型，还能显著减轻其对神经元突触的破坏作用。更引人注目的是，团队揭示了反应性小胶质细胞通过分泌IL-6激活STAT3信号的跨细胞调控机制，为理解神经退行性疾病中胶质细胞的恶性循环提供了新视角。

研究主要采用四项关键技术：1）使用Aldh1l1-CreERT-Stat3-floxP转基因小鼠建立朊病毒（22L株）感染模型；2）磁激活细胞分选（MACS）分离纯化反应性星形胶质细胞和小胶质细胞；3）建立神经元-星形胶质细胞共培养系统评估突触毒性；4）通过蛋白质芯片和qRT-PCR分析炎症因子网络。

Stat3缺失逆转朊病毒感染的星形胶质细胞反应性
通过Tamoxifen诱导Stat3条件性敲除，研究发现22L朊病毒株感染的Cre+/-小鼠星形胶质细胞（22L-Cre+/-）中Stat3和磷酸化Stat3（p-Stat3）水平显著降低。免疫荧光显示，Stat3缺失使星形胶质细胞面积减少32%，突起数量下降41%，同时反应性标志物GFAP和补体C3的蛋白表达量分别降低58%和63%。qPCR证实Lcn2、Serpina3n等神经毒性相关基因表达显著下调，证实Stat3是维持朊病毒疾病中星形胶质细胞反应性的关键开关。

Stat3缺陷缓解星形胶质细胞的突触毒性
共培养实验显示，与正常星形胶质细胞相比，22L-Cre+/-细胞导致神经元突触素（SYN）与PSD95共定位点减少67%，树突棘密度下降54%。而Stat3敲除使突触蛋白共定位恢复至正常水平的82%，并显著提升Syp、Dlg4等突触相关基因表达。Western blot显示PSD95蛋白水平回升45%，但未完全恢复，可能与Stat3敲除效率（约70%）有关。

小胶质细胞通过分泌IL-6驱动Stat3依赖性激活
共培养和条件培养基实验证明，朊病毒感染的小胶质细胞（22L-microglia）可诱导正常星形胶质细胞Stat3表达升高3.2倍。细胞因子芯片分析发现，反应性小胶质细胞和星形胶质细胞共同高分泌IL-6（分别上调25倍和26倍），而外源IL-6处理能独立诱导Stat3磷酸化和C3+表型。这种双向正反馈机制解释了为何星形胶质细胞激活后可自我维持。

这项研究建立了STAT3-IL-6轴在朊病毒疾病中的核心地位，揭示了胶质细胞间通过细胞因子网络相互放大的病理机制。特别重要的是，研究发现星形胶质细胞的反应性表型具有可逆性，这为开发STAT3靶向疗法提供了理论依据。但研究也指出，由于脑区异质性和替代通路（如STAT1/2）的存在，完全逆转反应性仍需多靶点干预。该成果不仅对理解朊病毒疾病进展至关重要，也为阿尔茨海默病等具有类似神经炎症特征的疾病提供了新的治疗思路。未来研究需在动物模型中验证STAT3抑制剂的治疗效果，并探索不同脑区星形胶质细胞的差异化应答机制。