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阿尔茨海默病（AD）早期异质性研究面临挑战，传统方法难以捕捉个体差异。本研究应用基于深度学习的标准化模型，分析非痴呆人群多模态 MRI 数据，发现全脑偏差指标与认知能力、生物表型相关，“风险” 个体随时间偏差增加，为 AD 早期检测和病程监测提供新工具。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）作为最常见的痴呆类型，其病理改变可在症状出现前数十年发生，但早期诊断因疾病异质性面临巨大挑战。传统研究常将人群简单划分为病例与对照，忽视了 AD 在遗传背景、生物标志物表达及脑结构变化等方面的个体差异。例如，脑脊液生物标志物（如 p-tau、t-tau、Aβ42）和神经影像特征在不同患者中表现出高度变异性，且 “未确诊” 或 “风险” 人群的纳入进一步增加了队列的复杂性。如何从复杂的多模态数据中挖掘早期异常信号，成为科学界亟待解决的问题。
为突破这一困境，来自 University College London 等机构的研究人员开展了一项基于深度标准化建模的研究。该团队利用英国生物银行（UK Biobank）的健康人群 MRI 数据预训练深度学习模型，随后将其应用于欧洲预防阿尔茨海默病痴呆（EPAD）队列的非痴呆个体多模态 MRI 数据，旨在通过量化个体脑结构特征与健康人群的偏差，识别 AD 相关的细微差异。研究成果发表在《Alzheimer's Research & Therapy》。
研究采用的关键技术包括：
- 多模态自动编码器（DMVAE）：基于变分自动编码器架构，整合 T1 加权 MRI 和扩散张量成像（DTI）的脑结构特征（如 66 个皮质区域体积、16 个皮质下区域体积、32 个白质纤维束的各向异性分数（FA）和平均扩散率（MD）），构建健康人群的标准化模型。
- 偏差指标计算：通过潜空间偏差（Dml）和特征空间区域偏差（Duf）量化个体异常程度，前者反映全脑整体偏差，后者定位具体脑区。
- 纵向数据分析：比较 “风险” 队列与 “超级健康” 队列在基线和 12 个月随访时的偏差变化，评估模型对疾病进展的监测能力。
研究结果
1. 全脑偏差指标与 AD 生物标志物及认知功能相关
全脑潜空间偏差（Dml）与脑脊液 p-tau/Aβ42 比值（反映 AD 病理负荷）呈正相关（r=0.203,p=6.93×10?5），与简易精神状态检查量表（MMSE）得分呈负相关（r=?0.128,p=6.71×10?3），表明整体脑结构偏差可反映 AD 相关病理和认知衰退。
2. 海马区区域偏差与 AD 病理高度关联
海马区（AD 早期受累关键脑区）的特征空间偏差（Duf）与 p-tau、t-tau 呈显著负相关（左海马r=?0.192,p=1.73×10?4；右海马r=?0.202,p=7.59×10?5），与 MMSE 呈正相关（左海马r=0.197,p=2.83×10?5），提示区域特异性偏差对 AD 病理的敏感性高于全脑指标。
3. 认知能力分层下的脑区异常分布
按临床痴呆评定量表（CDR）和 MMSE 分层后发现，CDR=0.5（可疑痴呆）人群的颞叶区域异常比例显著高于 CDR=0（认知正常）人群；MMSE 得分越低，颞叶、边缘系统等 AD 相关脑区的异常比例越高，且主要集中于 T1 加权成像的体积萎缩和 MD 值升高，与 FA 值变化关联较弱。
4. 遗传风险与脑结构偏差的关联
载脂蛋白 E（ApoE）ε4 等位基因携带者（尤其是 ε4/ε4 纯合子）在海马、内嗅皮层等区域表现出更显著的负向偏差（Cohen’s d=-0.897 至 - 0.690），提示遗传风险可通过区域脑结构异常提前预测。
5. 纵向随访显示 “风险” 人群偏差进展
12 个月随访发现，“风险” 队列的Dml显著增加（配对 t 检验，t=3.068, p=0.004），而 “超级健康” 队列无显著变化，表明模型可捕捉早期疾病进展信号。
结论与讨论
本研究证实，深度标准化建模能够从多模态神经影像数据中提取 AD 早期的细微脑结构异常，全脑偏差指标可作为通用筛查工具，而区域偏差分析有助于定位病理脑区。值得注意的是，模型在无 AD 特异性训练的情况下，通过健康人群数据即可识别与遗传风险、认知衰退相关的异常模式，体现了其疾病 agnostic 特性和广泛适用性。
研究为 AD 早期诊断提供了双重价值：一方面，Dml可作为无创筛查指标，用于大规模人群的 AD 风险分层；另一方面，结合Duf的区域分析，有望为个体定制化病理评估提供影像学依据。此外，模型对纵向数据的敏感性提示其在监测疾病进展、评估干预措施效果中的潜在应用。尽管存在训练队列未排除 ApoE ε4 携带者、纵向样本量有限等局限，该研究仍为神经退行性疾病的早期检测开辟了新范式，其方法学可推广至其他复杂疾病的异质性研究。
