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为探究阿尔茨海默病（AD）早期神经兴奋性升高机制，研究人员以 Tg2576 小鼠和野生型（WT）小鼠为对象，聚焦齿状回（DG）苔藓细胞（MCs）和颗粒细胞（GCs），发现 Tg2576 小鼠 MCs 兴奋性增强，GCs 活动受其调控，为 AD 早期干预提供新方向。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以记忆减退、β 淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经原纤维缠结为特征的神经退行性疾病，目前治疗手段有限，早期干预成为研究焦点。临床和动物模型均显示，神经元过度兴奋是 AD 早期特征之一，尤其在海马齿状回（dentate gyrus, DG）区域，但具体机制尚不明确。齿状回的颗粒细胞（granule cells, GCs）被认为与兴奋性升高相关，而苔藓细胞（mossy cells, MCs）作为 GCs 的主要兴奋性输入来源，其在 AD 早期的作用尚未被充分研究。
为揭示 AD 早期神经兴奋性升高的机制，美国内森克莱恩精神病研究中心（The Nathan Kline Institute for Psychiatric Research）和纽约大学朗格尼健康中心（New York University Langone Health）的研究人员以 Tg2576 小鼠（一种过表达人类淀粉样前体蛋白（hAPP）的 AD 模型）和野生型（WT）小鼠为研究对象，开展了一系列电生理、形态学和行为学研究。该研究成果发表在《Alzheimer's Research & Therapy》上，为 AD 的早期干预提供了新的靶点和理论依据。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 脑片电生理记录：通过全细胞贴片钳技术，记录 1 月龄 Tg2576 小鼠和 WT 小鼠海马脑片中 MCs 和 GCs 的自发兴奋性突触后电位（sEPSPs）、自发抑制性突触后电流（sIPSCs）等突触活动，以及静息膜电位（RMP）、输入电阻（Rin）等内在特性。
- 免疫组织化学染色：利用 c-Fos（神经元活动标记物）、Aβ 和钙视网膜蛋白（calretinin，MCs 标记物）等抗体，检测神经元活动和 Aβ 表达，观察 MCs 轴突分布。
- 行为学实验：采用新型物体识别（NOR）测试，评估小鼠海马依赖的记忆功能。
研究结果
1. Tg2576 小鼠 MCs 突触和内在特性改变
- 突触活动：Tg2576 MCs 的 sEPSPs 和 AMPA 受体介导的 sEPSCs 频率增加，sIPSCs 频率和幅度降低，兴奋 / 抑制（E/I）比率升高。频率分布分析显示，Tg2576 MCs 中小幅度兴奋性事件增多，提示突触输入改变。
- 内在兴奋性：Tg2576 MCs 静息膜电位去极化， rheobase（引发动作电位所需最小电流）降低，动作电位发放频率增加，表明其内在兴奋性增强。c-Fos 蛋白表达升高进一步验证了 MCs 活动增强。
- Aβ 表达：Tg2576 MCs 内 Aβ 蛋白表达显著升高，可能与其兴奋性改变相关。
2. Tg2576 小鼠 GCs 突触活动受 MCs 调控
- 突触输入变化：Tg2576 GCs 的 AMPA-sEPSCs 和 sIPSCs 频率均增加，但内在特性无显著变化。使用 MCs-GCs 突触拮抗剂 WIN55212-2 后，Tg2576 GCs 的 sEPSCs 频率恢复至 WT 水平，表明 MCs 输入是 GCs 兴奋性升高的原因之一。
- MCs 轴突重塑：Tg2576 MCs 轴突在 GCs 树突所在的分子层内 sprouting（发芽），提示 MCs 对 GCs 的物理连接增强，可能促进突触传递。
3. 早期认知功能未受影响
- 在 1 月龄时，Tg2576 小鼠在新型物体识别测试中表现与 WT 小鼠无显著差异，表明 MCs 和 GCs 的电生理改变发生在认知功能受损之前，属于 AD 极早期事件。
研究结论与意义
本研究发现，在 Tg2576 小鼠中，MCs 在 1 月龄时已出现兴奋性增强，表现为突触活动改变、内在兴奋性升高和轴突重塑，且与细胞内 Aβ 积累相关。MCs 通过增强对 GCs 的兴奋性输入，导致 GCs 突触活动增加，而此时认知功能尚未受损。这些结果表明，MCs 的异常可能是 AD 早期神经兴奋性升高的关键驱动因素之一，且早于认知障碍出现。
研究首次揭示了 MCs 在 AD 早期的关键作用，为 AD 的早期诊断和干预提供了新靶点。靶向 MCs 可能成为阻止 AD 进展的潜在策略，尤其是在疾病极早期阶段。此外，研究还提示，Aβ 的细胞内积累可能通过影响 MCs 功能参与 AD 病理过程，为理解 Aβ 的神经毒性机制提供了新视角。未来研究可进一步探索 MCs 与其他神经环路的相互作用，以及针对 MCs 的干预措施在 AD 治疗中的潜力。
