tRFAla-AGC-3-M8通过EphA7-ERK1/2-p70S6K信号通路减轻阿尔茨海默病神经炎症和神经元损伤的机制研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积引发的神经炎症和神经元损伤问题，首次揭示tRNA衍生小RNA(tRFAla-AGC-3-M8)通过靶向抑制EphA7表达，阻断ERK1/2-p70S6K信号通路过度激活，从而减轻tau蛋白过度磷酸化和小胶质细胞M1型极化。该发现为AD治疗提供了新型RNA靶点和干预策略。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征包括β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积、神经纤维缠结和进行性神经元丢失。尽管已知Aβ触发的神经炎症和tau蛋白过度磷酸化是推动疾病进展的关键因素，但调控这些病理过程的具体分子机制仍未完全阐明。近年来，转运RNA(tRNA)衍生的小RNA(tsRNA)因其在基因表达调控和细胞应激反应中的重要作用而备受关注，然而其在AD中的功能几乎未被探索。与此同时，促红细胞生成素产生肝细胞(Eph)受体家族成员如EphA4和EphB2已被证明参与AD的突触功能障碍，但EphA7在AD中的作用尚属未知。

针对这些科学问题，南方医科大学深圳医院神经内科Li Ling和Fangming Li团队在《Alzheimer's Research》发表研究，通过RNA测序技术首次发现APP/PS1转基因小鼠皮层中tRF^Ala-AGC-3-M8表达显著下调，并系统阐明了该分子通过EphA7-ERK_1/2-p70S6K信号轴调控AD病理进程的机制。研究采用APP/PS1转基因小鼠模型，结合BV-2小胶质细胞系和HT22神经元细胞系，运用RNA测序、双荧光素酶报告基因检测、Western blot和免疫荧光等关键技术，揭示了tRF^Ala-AGC-3-M8在AD中的保护作用。

研究结果显示，在APP/PS1转基因小鼠皮层中，tRF-5a类tsRNA比例显著降低，其中tRF^Ala-AGC-3-M8表达下调最为明显。生物信息学分析预测并实验验证了tRF^Ala-AGC-3-M8通过8mer-1a模式与EphA7的3'非翻译区(3'UTR)直接结合。值得注意的是，在AD模型中海马齿状回(DG)区域的神经元和聚集态小胶质细胞中观察到EphA7表达特异性上调，而正常组织的CA区则无此现象。体外实验证实，Aβ_25-35刺激可剂量依赖性地降低tRF^Ala-AGC-3-M8表达，同时激活ERK_1/2和p70S6K(T421/S424)位点的磷酸化。

机制研究发现，过表达tRF^Ala-AGC-3-M8或敲低EphA7均可显著抑制ERK_1/2-p70S6K信号通路活化。在HT22神经元中，这一干预能有效减少Aβ诱导的tau蛋白过度磷酸化，改善神经元形态异常；在BV-2小胶质细胞中，则能抑制M1型极化标志物iNOS表达，逆转细胞聚集状态。这些效应证实tRF^Ala-AGC-3-M8下调是AD中EphA7过度激活的上游事件，而EphA7-ERK_1/2-p70S6K信号轴的异常活化直接导致了tau病理和神经炎症的加剧。

该研究的创新性在于首次建立了tsRNA-Eph受体-激酶信号网络在AD中的调控模型，不仅拓展了对非编码RNA在神经退行性疾病中功能的认识，还为AD治疗提供了潜在的新型RNA药物靶点。特别值得注意的是，tRF^Ala-AGC-3-M8在神经元和小胶质细胞中的双重保护作用，使其成为干预"神经元-胶质细胞对话"的理想靶标。然而，研究也存在一定局限，如tRF^Ala-AGC-3-M8动态变化规律及其在细胞间通讯中的具体机制仍需深入探索。未来研究可进一步开发tRF^Ala-AGC-3-M8类似物，评估其在动物模型中的治疗效果，并探索其作为AD诊断生物标志物的潜力。