SP1-USP5轴调控三阴性乳腺癌进展的分子机制及天然化合物periplocin的靶向治疗潜力

本研究针对三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏靶向治疗的临床困境，揭示了转录因子SP1通过结合USP5启动子促进其表达的关键机制，证实USP5高表达与患者不良预后显著相关。研究人员通过生物信息学分析、体内外功能实验及分子对接技术，首次发现天然化合物periplocin可通过抑制USP5活性有效阻断TNBC进展，为开发新型靶向药物提供了理论依据和候选分子。

　　

三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，导致治疗手段有限且患者预后极差。尽管TNBC仅占乳腺癌病例的10-15%，却贡献了超过三分之一的乳腺癌相关死亡。这种严峻的临床现状迫切要求科学家深入解析TNBC的分子机制，并寻找新的治疗靶点。近年来，泛素-蛋白酶体系统（UPS）在肿瘤发生发展中的作用备受关注，其中泛素特异性蛋白酶5（USP5）作为去泛素化酶家族成员，已被报道在结直肠癌、肺癌等多种恶性肿瘤中异常高表达，但其在TNBC中的调控机制和临床意义尚不明确。与此同时，天然产物因其独特的化学结构和多样的生物活性，成为抗肿瘤药物开发的重要来源，但多数天然化合物的作用靶点仍待阐明。

江西省人民医院的研究团队在《Cancer Cell International》发表的研究成果，系统揭示了SP1-USP5信号轴驱动TNBC进展的分子机制，并首次发现天然化合物periplocin可通过靶向抑制USP5发挥抗肿瘤作用。研究团队整合TCGA数据库分析、组织微阵列免疫组化（IHC）和分子生物学实验，证实USP5在TNBC组织和细胞系中显著高表达，且与患者TNM分期和不良生存率显著相关。通过双荧光素酶报告基因和染色质免疫共沉淀（ChIP-qPCR）技术，发现转录因子SP1直接结合USP5启动子的两个特定位点（-392/-383和-223/-214区域）激活其转录。功能实验表明，SP1敲降可显著抑制TNBC细胞增殖和移植瘤生长，而外源性过表达USP5能逆转这种抑制效应，证实USP5是SP1促癌功能的下游关键效应分子。

研究的关键突破在于采用分子对接（MOE平台）结合细胞热转移实验（CETSA），发现天然强心苷类化合物periplocin可直接结合USP5蛋白，通过氢键与Glu⁴⁰⁰、Gln⁴⁰⁹和Lys⁸³⁶等关键氨基酸残基相互作用，抑制其去泛素化酶活性。体外实验显示，periplocin对TNBC细胞（IC₅₀≈100 nM）的选择性毒性显著高于正常乳腺上皮细胞MCF-10A（IC₅₀=205.1 nM）。在移植瘤模型中，20 mg/kg剂量的periplocin腹腔给药可显著抑制肿瘤生长且未引起明显毒性，这种效应在USP5敲除细胞中明显减弱，证实其作用具有靶向特异性。

研究结论部分强调，SP1-USP5轴通过稳定糖酵解关键酶PFKP（6-磷酸果糖激酶）促进TNBC进展的机制，为理解肿瘤代谢重编程提供了新视角。periplocin作为首个被报道的USP5天然抑制剂，其临床转化潜力值得期待。该研究不仅阐明了TNBC中USP5异常高表达的表观遗传调控机制，还通过"老药新用"策略为开发TNBC靶向药物提供了候选分子，具有重要的理论和应用价值。讨论部分进一步指出，鉴于SP1作为广谱转录因子可调控多种致癌通路，未来研究需探索USP5与其他SP1靶基因的协同作用；同时，periplocin对AKT/NF-κB等已知信号通路的影响是否通过USP5介导，仍需深入验证。这些发现为TNBC的精准治疗开辟了新途径。