基于孟德尔疾病通路分区的血压与体重指数对心血管性状影响的因果效应解析

本研究通过整合孟德尔疾病分类与组织特异性基因表达数据，创新性地开发了"通路分区孟德尔随机化(MR)"方法，系统解析了血压(BP)和体重指数(BMI)遗传工具变量(IVs)的生物学异质性。研究发现：血管通路(vessel) SNPs对收缩压(SBP)与冠心病(CHD)的因果效应显著强于肾脏通路(renal)；代谢通路(metabolic) SNPs驱动了BMI对房颤(AF)的主要影响。该研究为心血管疾病的精准防治提供了新的分子靶点，论文发表于《Genome Medicine》。

　　

高血压和肥胖作为全球公共卫生挑战，其与心血管疾病的关联机制仍存在大量未解之谜。传统孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究将复杂性状视为单一暴露，忽略了遗传工具变量(IVs)背后潜在的生物学异质性。这种"黑箱"式分析难以揭示不同器官系统或分子通路对疾病的特异性贡献，极大限制了研究结果在精准医学中的应用价值。

英国布里斯托尔大学MRC综合流行病学单元的研究团队在《Genome Medicine》发表创新性研究，首次提出"通路分区孟德尔随机化"方法，通过整合孟德尔疾病基因注释与组织特异性表达数量性状位点(eQTL)数据，系统解析了血压(BP)和体重指数(BMI)遗传变异对心血管代谢性状的差异化影响。研究发现血管通路(vessel) SNPs对收缩压(SBP)与冠心病(CHD)的因果效应(OR=1.13)显著强于肾脏通路(renal) SNPs(OR=1.01)，而代谢通路(metabolic) SNPs驱动了BMI对房颤(AF)的主要影响(OR=1.10)。该研究为心血管疾病的机制解析和靶向干预提供了全新视角。

研究采用三大关键技术：1)基于MendelVar平台对GWAS SNPs进行孟德尔疾病通路注释，识别出肾脏(renal)和血管(vessel)通路相关SNPs；2)应用贝叶斯共定位(coloc)分析筛选肾脏(glomerular/tubulointerstitial)和血管(aorta/coronary)组织特异性eQTL；3)结合英国生物银行(UK Biobank)个体水平数据和公开GWAS汇总统计，采用单样本/双样本MR及多变量MR(MVMR)模型评估分区SNPs的差异化效应。

通路与组织分区策略
通过MendelVar分析发现：84个SBP-SNPs与"肾脏形态异常"显著相关(p=2.8×10^-4)，83个与"血管形态异常"相关(p=2×10^-5)。共定位分析则鉴定出77个SBP-SNPs特异性影响肾脏基因表达，132个影响动脉基因表达。值得注意的是，仅约14%的SNPs被两种方法共同分类，证实了通路与组织分区的互补性。

血压分区效应解析
MVMR显示：血管通路SNPs对CHD的效应量(SBP-OR=1.13)是肾脏通路SNPs(OR=1.01)的11倍，而肾脏组织SNPs的效应(SBP-OR=1.08)反而高于动脉组织SNPs(OR=1.06)。对左心室每搏输出量(SV)，血管通路SNPs驱动的舒张压(DBP)呈负向效应(β=-0.052)，而肾脏通路SNPs无显著影响。

BMI分区效应特征
代谢通路SNPs对AF的效应(OR=1.10)显著强于精神健康通路SNPs(OR=1.05)，与先前发现的脑组织SNPs主导效应形成互补证据。随机抽样模拟证实这些差异仅<5%概率由偶然因素导致。

该研究开创性地将孟德尔疾病基因注释引入MR分析框架，证实血压和BMI的致病效应存在显著的生物学通路异质性。血管通路对CHD的突出影响提示降压药物的血管靶向性可能是疗效差异的关键；而代谢通路对AF的主导效应则为肥胖相关心律失常的干预提供了新方向。研究者强调，这种"分区MR"策略能有效解析复杂性状的分子架构，但需结合多组学数据进一步验证分区工具的生物学特异性。该成果标志着遗传流行病学向机制化、精准化方向迈出了重要一步，为开发靶向性心血管干预策略奠定了方法论基础。