基于蛋白质组生物标志物发现的心力衰竭亚型早期诊断标志物组合研究

【字体：大中小】 时间：2025年05月16日 来源：Journal of Translational Medicine 6.1

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　　为解决超声心动图普及有限导致心力衰竭（HF）诊断延迟等问题，研究人员开展结合 B 型利钠肽（BNP）与其他血液生物标志物预测新发性 HF 亚型的研究，发现相关蛋白并验证，结果有助于 HF 亚型血筛，具临床意义。

心力衰竭（Heart Failure, HF）作为全球日益严峻的心血管疾病难题，其早期诊断与精准分型始终是临床挑战。当前，超声心动图等影像学检查因资源限制难以普及，导致许多疑似 HF 患者无法及时确诊，延误了指南导向的药物治疗（Guideline-Directed Medical Therapy, GDMT）。尽管 B 型利钠肽（B-type Natriuretic Peptide, BNP）是诊断 HF 的重要生物标志物，但其在区分 HF 亚型（如射血分数保留性心力衰竭（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, HFpEF）和射血分数降低性心力衰竭（Heart Failure with Reduced Ejection Fraction, HFrEF））方面的能力有限。因此，寻找能与 BNP 联合使用的新型血液生物标志物，以提高 HF 亚型的早期识别精度，成为亟待解决的科学问题。

来自英国贝尔法斯特女王大学（Wellcome-Wolfson Institute for Experimental Medicine, Queen’s University Belfast）等机构的研究人员，在《Journal of Translational Medicine》发表研究成果，针对 HF 亚型的早期诊断展开深入探索。研究通过蛋白质组学技术结合机器学习模型，筛选并验证了与 HFpEF 和 HFrEF 相关的生物标志物组合，为 HF 的精准诊疗提供了新方向。

研究方法与技术路线

研究主要采用以下关键技术与方法：

样本队列：

发现队列：纳入 STOP-HF 试验中 40 例从基线无 HF 进展为 HFpEF（n=14）、HFrEF（n=14）或未进展为 HF（No-HF，n=12）的高危人群，采集基线和随访血浆样本。
验证队列：从社区快速诊疗中心纳入 52 例疑似 HF 患者，包括 HFpEF（n=22）、HFrEF（n=12）和对照组（n=18），基于超声心动图和欧洲心脏病学会标准确诊。

蛋白质组学分析：
利用非靶向蛋白质组学技术（LC-MS/MS 结合 DIA-PASEF 模式）检测血浆蛋白质表达，通过 FragPipe 和 DIA-NN 平台进行数据处理，筛选差异表达蛋白。
机器学习建模：
运用随机森林（Random Forest, RF）等算法构建预测模型，评估生物标志物组合对 HF 亚型的区分效能，通过五折交叉验证优化模型参数。

研究结果

1. HFpEF 相关生物标志物的发现与验证

在 HFpEF 进展者中，鉴定出 3 种差异蛋白：血管细胞黏附分子 1（Vascular Cell Adhesion Protein 1, VCAM1）、胰岛素样生长因子 2（Insulin-like Growth Factor 2, IGF2）和 α- 胰蛋白酶抑制剂重链 3（Inter-alpha-trypsin Inhibitor Heavy Chain 3, ITIH3）。其中，IGF2 在诊断时显著下调（P=0.0471），而 VCAM1 和 ITIH3 显著上调（P<0.05）。在验证队列中，这 3 种蛋白在 HFpEF 患者与对照组间表现出一致的表达差异。
通过随机森林模型分析，BNP 联合 VCAM1、IGF2、ITIH3 的组合预测 HFpEF 的 AUC 达 0.931，显著优于 BNP 单独使用（AUC=0.875），表明该组合能有效提升 HFpEF 的诊断准确性。

2. HFrEF 相关生物标志物的发现与验证

针对 HFrEF 进展者，筛选出 4 种关键蛋白：C 反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）、白细胞介素 - 6 受体 β 亚基（Interleukin-6 Receptor Subunit Beta, IL6RB）、磷脂酰肌醇聚糖特异性磷脂酶 D（Phosphatidylinositol-glycan-specific Phospholipase D, PHLD）和诺林蛋白（Noelin, NOE1）。CRP、IL6RB 和 NOE1 在 HFrEF 诊断时显著上调（P<0.05），PHLD 则显著下调（P=0.0220）。验证队列中，这些蛋白在 HFrEF 患者与对照组间的差异表达得到确认。
机器学习结果显示，BNP 联合这 4 种蛋白的模型预测 HFrEF 的 AUC 高达 0.975，显著优于 BNP 单独使用（AUC=0.825），其中 NOE1 与 BNP 的组合即可达到 0.975 的 AUC，提示其在 HFrEF 诊断中的重要价值。

3. 生物标志物的生物学功能分析

通过过表达分析（Over-representation Analysis, ORA）发现，HFpEF 相关蛋白涉及炎症反应（如 VCAM1 参与内皮黏附分子通路）、组织发育（如 IGF2 调控细胞增殖）和代谢过程（如 ITIH3 参与蛋白酶抑制）；HFrEF 相关蛋白则富集于免疫应答（CRP、IL6RB）、心肌重塑（NOE1 参与上皮 - 间质转化）和磷脂代谢（PHLD 调控膜结构）等通路，揭示了不同亚型 HF 的潜在病理机制。

研究结论与意义

本研究通过纵向蛋白质组学分析，首次在社区人群中验证了 HFpEF 和 HFrEF 的新型血液生物标志物组合，并证实其与 BNP 联合使用可显著提升 HF 亚型的预测效能。具体而言，IGF2、VCAM1、ITIH3 为 HFpEF 的潜在标志物，CRP、IL6RB、NOE1、PHLD 为 HFrEF 的关键指标，这些蛋白通过炎症、代谢和心肌重塑等通路参与 HF 的发生发展。
研究结果具有重要临床意义：在资源有限地区，基于血液生物标志物的筛查模式可弥补超声心动图不足，实现 HF 亚型的早期识别，助力 GDMT 的及时启动。例如，HFrEF 患者可通过早期干预 RAAS 抑制剂、β 受体阻滞剂等改善预后，而 HFpEF 患者则可通过监测炎症标志物指导个体化治疗。此外，研究为开发 HF 亚型特异性诊断试剂盒和靶向药物提供了新靶点，如针对 VCAM1 的抗炎治疗或 IGF2 通路的调控策略。
尽管研究存在样本量较小、地域局限性等不足，但其提出的多标志物组合模型为 HF 的精准医学实践奠定了基础，未来需更大规模队列验证以推动临床转化。