综述：死亡决策（Death-ision）——细胞抗性与癌症治疗抵抗之间的联系

这篇综述创新性提出"死亡决策（Death-ision）"概念，系统阐述了遗传/表观遗传（DNMT/EZH2/TET）调控下细胞死亡程序（凋亡/坏死性凋亡/铁死亡）的动态平衡如何影响肿瘤克隆进化（BRCA1/2突变、YAP1信号）和治疗抵抗（PARPi/免疫检查点抑制剂）。作者团队提出靶向表观遗传重编程（如CDK抑制剂联合DNMTi）可逆转耐药，为克服化疗/靶向/免疫治疗失败提供新视角。

　　

引言

癌症治疗面临的核心挑战是肿瘤细胞通过遗传和表观遗传改变逃逸化疗、靶向治疗和免疫治疗的筛选压力。这种适应性进化涉及细胞生长与死亡平衡的破坏，研究者将这种动态调控过程命名为"死亡决策（Death-ision）"——即癌细胞在治疗压力下选择生存或死亡的命运转折点。

克隆进化与药物抵抗

肿瘤遵循达尔文进化模式，最具适应性的克隆在治疗选择压力下存活。全基因组测序（WGS）揭示肿瘤异质性是耐药的主要驱动力，但最新研究表明某些情境下肿瘤进化呈现"功能选择"非达尔文模式。例如：

• 靶向治疗耐药（如EGFR抑制剂）多伴随EGFR/KRAS新突变

• 化疗抵抗（如卵巢癌）常由ITGA6表观遗传激活介导
  单细胞测序证实，三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助化疗（NAC）后，耐药基因型预先存在而转录组重编程获得性适应。

表观遗传机制

DNA甲基化（DNMT）、羟甲基化（TET）、组蛋白修饰（EZH2介导的H3K27me³）和染色质重塑（SWI/SNF复合物）共同构成耐药表观遗传框架：

• 胶质母细胞瘤（GBM）中MGMT启动子甲基化状态决定替莫唑胺（TMZ）敏感性

• EZH2抑制剂可恢复BRCA突变肿瘤对PARPi敏感性

• YAP1通过TET1介导的DNA去甲基化驱动免疫检查点阻断（ICB）抵抗

细胞死亡程序网络

凋亡（BCL-2家族调控）、坏死性凋亡（RIPK3/MLKL）、铁死亡（GPX4失调）等程序相互交叉：

• BH3模拟物Venetoclax（ABT-199）靶向BCL-2过表达

• 细胞竞争（EDAC机制）清除异常上皮细胞

• 免疫原性细胞死亡（ICD）释放DAMP增强抗肿瘤免疫

治疗机遇

联合策略展现潜力：

1. DNMT抑制剂+ICB逆转YAP1耐药

2. 转录CDK抑制剂预防化疗抵抗

3. 维生素C增强TET2活性改善PD-1疗效
   "死亡决策"模型强调需根据肿瘤遗传背景（如BRCA状态）和表观特征（5-hmC水平）个性化干预时机与组合。