局部晚期食管鳞癌围手术期纳武利尤单抗联合化疗的随机对照II期研究及循环肿瘤DNA动态监测的预后价值

为解决局部晚期可切除食管鳞癌(OSCC)系统治疗方案优化问题，复旦大学附属中山医院团队开展了一项随机对照II期研究，比较纳武利尤单抗(Nivo)联合化疗(TP方案)与单纯化疗的疗效，并创新性引入循环肿瘤DNA(ctDNA)动态监测。结果显示两组病理完全缓解率(pCR)无显著差异(15% vs 13.3%)，但Nivo组ctDNA清除率显著更高(89% vs 62.5%)，且ctDNA阴性患者无病生存期(DFS)显著延长。该研究为OSCC免疫治疗策略提供了新证据，同时验证了ctDNA作为预后生物标志物的临床价值。

　　

食管癌是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其中东亚地区食管鳞状细胞癌(OSCC)发病率最高。尽管新辅助放化疗(nCRT)联合手术已成为局部晚期OSCC的标准治疗，但JCOG1109等研究显示其生存获益有限。更令人担忧的是，约50%患者术后仍会出现复发转移，这提示当前治疗方案对系统性疾病控制不足。与此同时，免疫检查点抑制剂(ICIs)在晚期食管癌中展现出显著疗效，但围手术期应用的价值尚不明确。此外，传统影像学难以早期发现微转移灶，亟需开发能动态监测治疗反应和预测预后的生物标志物。

针对这些关键问题，复旦大学附属中山医院联合国内多家医疗中心开展了这项开创性研究。该团队设计了一项随机、双盲、多中心II期临床试验(NATION-2203)，比较纳武利尤单抗联合TP方案(顺铂+紫杉醇)与单纯TP方案在局部晚期可切除OSCC中的疗效差异，并首次系统评估了循环肿瘤DNA(ctDNA)动态监测的预后价值。研究结果发表在《Molecular Cancer》期刊，为OSCC精准治疗提供了重要循证依据。

研究采用多项前沿技术方法：通过随机分组(2:1)比较两组治疗方案；使用全外显子测序(WES)分析肿瘤突变谱；开发个性化ctDNA检测方法(PROPHET assay)追踪最小残留病灶(MRD)；采用Kaplan-Meier和Cox回归分析生存数据。入组90例II-III期OSCC患者，来自中国5个医疗中心。

疗效和手术结果
主要终点pCR率在Nivo+化疗组为15%，对照组为13.3%，差异无统计学意义。但值得注意的是，Nivo组淋巴结阴性率显著更高(69.1% vs 43.3%)，提示免疫治疗可能更有效清除淋巴结微转移灶。手术安全性方面，Nivo组术中失血量显著减少(74.62±38.17 mL vs 117.86±88.42 mL)，两组R0切除率相当(96.4% vs 96.6%)。

ctDNA动态监测结果
所有患者基线ctDNA均为阳性，且水平与肿瘤大小呈正相关。治疗后Nivo组ctDNA清除率显著高于对照组(89% vs 62.5%)。更重要的是，术前ctDNA阴性患者DFS显著优于阳性患者(HR=4.29)，这种差异在非pCR患者中同样存在。多因素分析证实术前ctDNA状态是DFS的独立预测因子。

标志点ctDNA与预后
术后2个月内采集的"标志点"ctDNA样本显示，阳性患者复发风险增加10.89倍。动态监测发现，持续ctDNA阴性患者预后最佳，而由阴转阳或持续阳性患者复发风险显著升高。在辅助治疗组中，ctDNA清除与疗效相关：8例持续阳性患者中7例复发，而2例转阴者均未复发。

讨论与结论
这项研究首次在随机对照框架下证实，虽然加用纳武利尤单抗未显著提高pCR率，但显著改善了ctDNA清除这一系统疗效指标。这与免疫治疗通过激活全身性抗肿瘤免疫的理论相符。研究创新性地建立了ctDNA动态监测体系，证实其预后价值优于传统病理评估：ctDNA阴性患者即使未达pCR，其生存结局与pCR患者相当。

该研究的临床意义在于：为OSCC围手术期免疫治疗提供了II级证据；确立了ctDNA作为MRD监测的标准方法；提出了"免疫治疗诱导系统清除"的新假说。未来需要III期研究验证生存获益，并探索优化ctDNA指导的治疗策略。这些发现将推动食管癌治疗从单纯局部干预向系统精准治疗转变，为个体化临床决策提供重要依据。