单细胞转录组解析食管小细胞癌微环境异质性及抗血管生成治疗新靶点

本研究针对罕见但恶性程度高的食管小细胞癌(SCCE)，通过单细胞转录组测序(scRNA-seq)技术，首次系统描绘了SCCE的肿瘤微环境(TME)特征。研究人员比较了10例SCCE与食管鳞癌(ESCC)的免疫和基质细胞组成差异，发现SCCE具有独特的免疫抑制性微环境，表现为调节性T细胞(Treg)活化、B细胞高度分化以及由FCN1+巨噬细胞、ESM1+内皮细胞和RGS5+周细胞构成的血管诱导生态位。研究还鉴定了5种TME生态型(EC1-5)和8个上皮细胞转录程序(MP1-8)，其中MP5高表达与神经内分泌表型和不良预后相关。该成果为SCCE的精准分型和抗血管生成治疗提供了理论依据，发表于《Molecular Cancer》。

　　

食管小细胞癌(SCCE)是一种具有高度侵袭性的神经内分泌恶性肿瘤，占所有食管癌的0.8%-2.4%。尽管发病率较低，但患者预后极差，中位生存期仅8-13个月。与常见的食管鳞癌(ESCC)相比，SCCE在临床治疗上缺乏特异性方案，其独特的肿瘤生态系统和分子特征长期未被阐明。这种认知空白严重制约了精准治疗策略的开发，使得SCCE患者长期面临"无药可用"的困境。

为破解这一难题，中山大学肿瘤防治中心的研究团队在《Molecular Cancer》发表了开创性研究。他们首次采用单细胞转录组分析技术，对10例SCCE患者的肿瘤组织进行高分辨率解析，并以ESCC和正常食管黏膜作为参照。研究整合了单细胞RNA测序(scRNA-seq)、T细胞受体(TCR)测序和多重免疫荧光等技术，构建了包含197,858个高质量细胞的图谱。

研究首先揭示了SCCE独特的免疫抑制微环境。与ESCC相比，SCCE中活化的调节性T细胞(Treg)显著富集，这些细胞高表达FOXP3和CTLA4等免疫抑制分子。通过轨迹分析发现，Treg在SCCE中经历了从初始状态到活化状态的完整分化过程。更令人惊讶的是，SCCE中的B细胞表现出异常分化特征，免疫球蛋白类型从黏膜防御相关的IgA向促炎性的IgG转换，这种"抗体类别转换"现象可能与肿瘤免疫逃逸相关。

血管生成生态位的发现是研究的另一大亮点。研究人员鉴定出三个关键细胞群体：表达FCN1的促血管生成型巨噬细胞、高表达内皮细胞特异性分子1(ESM1)的尖端样内皮细胞，以及RGS5⁺周细胞。这些细胞通过VEGF-VEGFR等信号通路形成功能性单元，共同构建了促血管生成的微环境。这一发现得到临床案例的支持：一例肺转移的SCCE患者在二线治疗中加入抗血管生成药物安罗替尼后获得疾病控制。

通过系统分析66个TME细胞亚群，研究团队定义了5种生态型(EC1-EC5)。其中EC1以中性粒细胞活化为特征，在SCCE中特异性富集且与较好预后相关。这颠覆了传统认为中性粒细胞促肿瘤的观点，提示特定中性粒细胞亚群可能具有抗肿瘤作用。

对上皮细胞的深入解析揭示了SCCE的分子异质性。研究人员不仅验证了基于转录因子(ASCL1和NEUROD1)的经典分型，还发现了一类不表达神经内分泌标志物的"非神经内分泌"上皮细胞。通过非负矩阵分解(NMF)算法，他们构建了8个转录元程序(MP1-MP8)，其中MP5与神经内分泌表型和不良预后显著相关，为预后预测提供了新工具。

这项研究首次在单细胞层面系统描绘了SCCE的生态系统，解决了该领域长期存在的三个关键问题：一是明确了SCCE区别于ESCC的独特免疫特征，解释了为何部分患者对免疫治疗反应不佳；二是揭示了血管生成生态位的细胞组成和分子机制，为抗血管治疗提供了理论依据；三是建立了基于单细胞数据的分子分型框架，为精准治疗奠定了基础。

研究的临床意义尤为突出。一方面，血管生成生态位的发现直接提示抗血管生成药物(如安罗替尼)可能成为SCCE的治疗选择；另一方面，MP5等分子标志物的鉴定为预后评估和靶向治疗开发提供了新方向。此外，研究构建的公开数据集(HRA010257)将为后续研究提供宝贵资源。

展望未来，研究团队指出仍需解决三个问题：扩大样本量验证MP5的预后价值、建立SCCE临床前模型进行机制研究、探索中性粒细胞在TME中的双面作用。这些问题的解决将推动SCCE治疗从"模糊经验"向"精准靶向"的转变，最终改善这类罕见肿瘤患者的生存预后。