木脂素化合物Arctiin通过激活腺苷A2A受体促进白色脂肪棕色化及能量代谢的机制研究

为解决肥胖及其相关代谢紊乱的治疗难题，重庆医科大学团队开展了一项关于木脂素化合物Arctiin（ARC）通过激活A2AR-cAMP/PKA信号通路促进白色脂肪组织（WAT）棕色化、增强能量消耗的研究。结果表明，ARC能显著改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠代谢功能，上调UCP1和PGC-1α等关键蛋白表达，为肥胖治疗提供了新型潜在药物靶点。该成果发表于《Molecular Medicine》，为代谢性疾病干预策略开辟了新方向。

　　

随着全球肥胖人口突破25亿，肥胖已成为糖尿病、心血管疾病等慢性病的主要诱因。当前缺乏安全有效的抗肥胖药物，而激活棕色脂肪组织（BAT）或诱导白色脂肪棕色化被视为潜在治疗策略。然而，β₃-AR激动剂等现有方案存在心血管副作用，FGF21类似物也因安全性问题止步临床试验。在这一背景下，重庆医科大学附属第一医院内分泌科团队聚焦天然木脂素化合物Arctiin（ARC），探索其通过腺苷A_2A受体（A_2AR）调控脂肪代谢的机制，研究成果发表于《Molecular Medicine》。

研究采用高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型和C3H10T1/2间充质干细胞分化脂肪细胞体系，结合代谢笼监测、冷刺激试验、免疫荧光染色等技术，并通过网络药理学、分子对接和细胞热转移实验（CETSA）揭示作用靶点。

ARC改善肥胖及相关代谢紊乱
通过8周ARC干预（20/60 mg/kg/天），HFD小鼠体重增长显著减缓，脂肪组织体积缩小，血清TG、LDL等指标降低。免疫组化显示ARC促进白色脂肪中UCP1蛋白表达，Western blot证实其上调PPARγ和PGC-1α，提示棕色化增强。

ARC促进能量代谢与线粒体功能
代谢监测显示ARC组小鼠耗氧量（VO₂）和产热增加，冷暴露试验中体温维持能力更强。线粒体追踪染色和OXPHOS蛋白检测表明，ARC显著提升脂肪细胞线粒体密度和电子传递链复合体活性。

A_2AR-cAMP/PKA通路机制验证
CETSA证实ARC直接结合A_2AR并增强其热稳定性。分子对接显示ARC与A_2AR的ALA²⁵⁶等残基形成氢键。功能实验发现ARC提升细胞内cAMP水平（EC₅₀=5.895 μM），激活PKA/CREB磷酸化。选择性拮抗剂ZM241385可逆转ARC诱导的UCP1上调和脂滴分解。

该研究首次阐明ARC通过A_2AR-cAMP/PKA轴促进脂肪棕色化的分子机制，为开发新型抗肥胖药物提供了理论依据。相较于现有疗法，天然化合物ARC具有安全性优势，其双重作用（改善胰岛素敏感性+增强能量消耗）展现出临床转化潜力。未来需进一步验证ARC对人体脂肪代谢的影响，并探索其与运动等干预措施的协同效应。