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本推荐聚焦胱氨酸病这一罕见常染色体隐性溶酶体贮积症，因 CTNS 基因突变致胱氨酸转运蛋白功能异常。研究人员通过计算工具和分子动力学模拟，鉴定出 19 个有害 nsSNPs，揭示其对蛋白稳定性和功能的影响，为后续研究奠定基础。
胱氨酸病是一种因 CTNS 基因突变引发的罕见常染色体隐性溶酶体贮积症。正常情况下，CTNS 基因编码的胱氨酸转运蛋白（cystinosin）负责将溶酶体内的胱氨酸转运至胞质，维持细胞内的代谢平衡。然而，超过 140 种 CTNS 基因突变的发现，使得许多非同义单核苷酸多态性（nsSNPs）对蛋白结构与功能的影响尚不明确。这些突变可能导致胱氨酸在溶酶体内异常堆积，引发肾脏范可尼综合征、畏光、视力下降及进行性神经肌肉并发症等，严重影响患者健康。因此，深入探究 CTNS 基因中有害 nsSNPs 及其对胱氨酸转运蛋白的影响，对于揭示胱氨酸病的发病机制和开发针对性治疗策略至关重要。
来自阿尔及利亚奥兰科学技术大学穆罕默德?布迪亚夫分校的研究人员开展了相关研究。他们利用多种计算工具和分子动力学模拟，系统分析了 CTNS 基因中的 nsSNPs，旨在鉴定有害突变并评估其对胱氨酸转运蛋白稳定性、结构和功能的影响。研究成果发表在《BMC Genomic Data》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先从 Ensembl 和 UniProt 数据库获取 CTNS 基因变异数据和蛋白序列，利用 AlphaFold 获取蛋白三维结构模型；然后运用 SIFT、PolyPhen-2、CADD 等多种预测工具评估 nsSNPs 的功能影响，筛选出有害突变；接着通过 I-Mutant 2.0、MUPro 等工具分析突变对蛋白稳定性的影响；再借助 GeneMania 和 STRING 分析基因和蛋白相互作用网络；最后利用分子动力学模拟（MD）评估突变对蛋白稳定性、灵活性和溶剂可及性等的影响。
研究结果
有害 nsSNPs 的鉴定
对 12,028 个 SNPs 分析发现，327 个为 nsSNPs。通过 SIFT、PolyPhen-2 等五种工具综合筛选，确定 19 个 nsSNPs 为有害突变，如 G308R、G308V 等，部分突变在临床中被分类为 “致病性” 或 “可能致病性”。
稳定性预测
多种工具分析显示，多数有害突变导致胱氨酸转运蛋白稳定性下降。例如，F142S 的 ΔΔG 值为 - 2.50 kcal/mol，稳定性损失显著；而 G309V 则表现出一定的稳定性增加。
结构与功能影响
分子动力学模拟表明，G308R 和 G308V 等突变显著增加局部灵活性，改变氢键模式，增强溶剂可及性，导致结构扰动。D305G 和 F142S 破坏了对蛋白功能至关重要的跨膜结构域。MutPred2 分析显示，D305G 可能导致螺旋结构丢失和金属结合能力改变。
保守性与相互作用分析
ConSurf 分析显示，16 个有害突变位于高度保守位点。基因和蛋白相互作用网络分析表明，CTNS 与 SLC66A1、MPDU1 等基因及 SLC66A1、SHPK 等蛋白存在功能关联，提示其在溶酶体功能和代谢中的广泛作用。
结论与讨论
本研究通过多学科方法鉴定出 CTNS 基因中 19 个有害 nsSNPs，揭示了 G308、D305、F142 等关键残基在维持胱氨酸转运蛋白活性构象和转运能力中的重要作用。这些突变通过破坏蛋白稳定性、跨膜结构域功能及保守位点，导致胱氨酸转运异常，进而引发胱氨酸病。研究结果为后续实验验证提供了重要靶点，并为开发靶向治疗策略以减轻致病性突变的影响奠定了基础。此外，蛋白相互作用网络分析为深入理解 CTNS 的生物学功能和胱氨酸病的发病机制提供了新方向。该研究不仅加深了对胱氨酸病分子机制的认识，也为罕见遗传病的精准医疗提供了计算生物学方法的应用范例。
