编辑推荐：
为解析 NAFLD 相关 GWAS 信号中大量非编码区 SNPs 的功能，研究人员利用 ABC 模型整合 15 种肝组织 / 细胞表观基因组数据，构建肝脏增强子 - 基因调控图谱，鉴定 6 个候选基因（含新基因 EPHA2）及关键 SNP（rs2017869），为 NAFLD 机制研究和药物开发提供新资源。
非酒精性脂肪肝（NAFLD）正以惊人速度成为全球最常见肝脏疾病，其从单纯性脂肪肝（NAFL）到脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化甚至肝癌（HCC）的进展轨迹，不仅严重威胁人类健康，还与心血管疾病（CVD）、2 型糖尿病（T2DM）等多种慢性病紧密关联。尽管全基因组关联研究（GWAS）已识别出多个 NAFLD 相关单核苷酸多态性（SNP），但大量位于非编码区（如增强子、启动子）的 GWAS 信号功能注释困难，成为解析疾病遗传机制的瓶颈。如何将这些 “暗区” 变异与靶基因关联，揭示其在 NAFLD 发生发展中的作用，成为亟待突破的科学问题。
中国人民解放军医学院、南方医科大学等机构的研究人员在《BMC Genomics》发表研究，通过整合多组学数据构建迄今最全面的肝脏增强子 - 基因调控图谱，系统解析 NAFLD 的非编码区调控机制，为疾病精准医学研究提供了关键线索。
研究主要采用以下技术方法：
- ABC 模型构建：整合 15 种肝组织 / 细胞的 ATAC-seq、DNase-seq、H3K27ac ChIP-seq 和 Hi-C 数据，通过 ABC 模型计算染色质可及性、组蛋白修饰活性及三维互作，鉴定增强子 - 基因连接（543,486 对），涉及 267,857 个增强子和 16,872 个靶基因。
- GWAS 数据整合：结合 FinnGen（3,006 例 / 450,727 对照）和 GWAS Catalog（4,761 例 / 373,227 对照）的 NAFLD GWAS 数据，筛选与疾病风险相关的 ABC SNPs。
- 功能注释与验证：通过通路富集分析（GO、KEGG 等）、药物 - 基因互作分析（DGIdb）及表达数量性状位点（eQTL）分析，挖掘候选基因的生物学功能及潜在药物靶点。
研究结果
1. 肝脏增强子 - 基因调控图谱的构建与特征
研究通过多组学数据整合，构建了包含 543,486 对增强子 - 基因连接的调控图谱，发现每个增强子平均调控 3.0 个基因，每个基因受 2.0 个增强子调控，中位基因组距离为 33,629 bp。与单一细胞样本分析相比，多样本整合新增 607 个 ABC 基因，显著扩展了肝脏特异性调控网络。ABC SNPs 显著富集于活性染色质区域（如 H3K27ac、H3K9ac 标记区域）及转录因子结合位点（TFBS），提示其潜在调控功能。
2. ABC SNPs 与 NAFLD 风险的关联分析
通过两阶段 GWAS 分析（发现阶段 + 验证阶段），鉴定出 25,691 个与 NAFLD 风险相关的 ABC SNPs，其中 846 个在独立队列中验证。LD 评分回归（LDSC）显示，ABC SNPs 解释了 2.62% 的 NAFLD 遗传力，且其关联 P 值显著强于全基因组 SNPs，表明 ABC 模型在捕捉功能性遗传变异中的有效性。
3. 候选基因的识别与功能解析
结合功能注释和 eQTL 分析，筛选出 6 个候选基因：GGT1、ACTG1、SPP1、EPHA2、PROZ（新基因）和已报道的SHMT1。其中，GGT1的增强子 SNP rs2017869（C 等位基因 OR=1.10，95% CI=1.04-1.16）通过 eQTL 分析证实与肝脏 GGT1 表达正相关，且其调控的丝氨酸代谢通路与 NAFLD 中氧化应激和谷胱甘肽（GSH）代谢密切相关。另一新基因EPHA2通过 SNP rs1497406与 NAFLD 风险关联，其编码的 EPH 受体 A2 可通过调控 GGT 水平参与疾病进程，且与肝癌治疗药物 regorafenib、sorafenib 存在互作。
4. 潜在药物靶点的发现
药物 - 基因互作分析显示，6 个候选基因对应 36 种已获批药物，如靶向 GGT1 的甲状腺激素药物 liothyronine、非甾体抗炎药（NSAIDs），以及靶向 EPHA2 的抗肿瘤药物。其中，liothyronine 在临床中显示对 NAFLD 患者的潜在益处，而 ursodiol（熊去氧胆酸）可降低 GGT 水平，进一步支持 GGT1 作为治疗靶点的可行性。
结论与意义
本研究通过构建全基因组肝脏增强子 - 基因调控图谱，首次系统揭示 NAFLD 相关非编码区 SNPs 的靶基因网络，鉴定出 GGT1、EPHA2 等新易感基因及关键调控变异（如 rs2017869），为解析 NAFLD 的遗传机制提供了全新视角。研究结果不仅填补了肝脏特异性调控图谱的空白，还通过整合 GWAS 和功能基因组学数据，将 “暗区” 变异与代谢通路（如丝氨酸代谢、一碳单位代谢）及药物靶点关联，为 NAFLD 的精准预防、分子诊断及药物开发（如靶向 GGT1 的抗氧化治疗）奠定了基础。尽管研究基于欧洲人群数据，其建立的方法学和调控图谱资源对全球 NAFLD 研究具有重要参考价值，尤其是在多民族队列验证和治疗响应预测方面具有广阔应用前景。
