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本综述聚焦肠缺血 - 再灌注损伤（II/RI）中焦亡机制及治疗前景。阐述 NOD 样受体家族含 pyrin 结构域 3（NLRP3）炎症小体激活、caspase-1 活化、gasdermin D（GSDMD）介导膜孔形成等关键过程，介绍 MCC950 等化合物调控作用，探讨非经典通路等挑战与临床转化方向。
焦亡在肠缺血 - 再灌注损伤中的研究进展与治疗潜力
肠缺血 - 再灌注损伤（II/RI）是一类严重急性病症，其病理机制复杂，涉及多种细胞死亡方式。近年来，焦亡（pyroptosis）作为一种炎症性程序性细胞死亡模式，在 II/RI 中的作用备受关注。本综述系统梳理焦亡的特征、分子机制及其在 II/RI 中的研究现状，重点探讨靶向焦亡通路的治疗策略。
一、焦亡的核心分子机制
焦亡的发生依赖于炎症小体的激活与下游效应分子的级联反应。其中，NOD 样受体家族含 pyrin 结构域 3（NLRP3 ）炎症小体是焦亡通路的关键枢纽。当肠道组织遭受缺血 - 再灌注刺激时，细胞内危险信号（如活性氧、ATP 释放等）触发 NLRP3 炎症小体组装，进而招募衔接蛋白 ASC 并激活 caspase-1 。活化的 caspase-1 一方面切割促炎细胞因子前体（如 pro-IL-1β、pro-IL-18），使其成熟并释放到细胞外，引发局部及全身炎症反应；另一方面切割 gasdermin D（GSDMD ），使其 N 端结构域暴露并寡聚化，在细胞膜上形成直径约 10-16 nm 的孔洞，导致细胞内容物外泄及细胞膜破裂，最终介导焦亡性细胞死亡。
二、焦亡在肠缺血 - 再灌注损伤中的作用
在 II/RI 模型中，焦亡的过度激活被证实加剧肠道黏膜屏障损伤、促进炎症级联反应，并与肠源性感染、多器官功能障碍综合征（MODS）的发生密切相关。研究表明，缺血 - 再灌注可诱导肠上皮细胞、免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）发生焦亡，释放大量促炎介质（如 IL-1β、IL-18、HMGB1 等），进一步扩大组织损伤范围。抑制焦亡通路可显著减轻实验动物的肠组织病理损伤、改善肠道功能，并降低血清炎症因子水平，提示焦亡可能是 II/RI 治疗的重要干预靶点。
三、靶向焦亡的治疗策略
目前，针对焦亡通路的干预手段主要包括小分子化合物、天然产物及基因调控等。
- NLRP3 炎症小体抑制剂：MCC950（也称为 canakinumab）是一种特异性 NLRP3 抑制剂，可通过阻断 NLRP3 与 ASC 的相互作用抑制炎症小体组装。在 II/RI 动物模型中，MCC950 预处理显著减少肠上皮细胞焦亡，减轻肠黏膜水肿及中性粒细胞浸润，改善再灌注后的肠道微循环。
- caspase-1 抑制剂：CY-09 通过靶向 caspase-1 的催化结构域抑制其活性，减少 IL-1β 和 IL-18 的成熟释放。研究显示，CY-09 可降低 II/RI 小鼠的肠组织损伤评分，并延长动物存活率。
- 代谢调控药物：二甲双胍（metformin）作为经典降糖药物，被发现可通过激活 AMPK 通路抑制 NLRP3 炎症小体激活，从而减轻焦亡介导的肠组织损伤。其在 II/RI 中的保护作用可能与其调控能量代谢及抗炎效应双重机制相关。
- 天然产物：姜黄素（curcumin）是姜黄中的主要活性成分，具有多靶点抗炎特性。实验表明，姜黄素可通过抑制 NLRP3 炎症小体 /caspase-1/GSDMD 通路，减少 II/RI 诱导的焦亡细胞比例，并改善肠道屏障功能。
四、挑战与未来方向
尽管靶向焦亡在 II/RI 的基础研究中展现出良好前景，但仍存在诸多待解决的科学问题：
- 非经典焦亡通路的作用：除 caspase-1 依赖的经典通路外，caspase-4/5/11 介导的非经典焦亡通路在 II/RI 中的具体机制尚未完全阐明，其与经典通路的交互作用值得深入研究。
- GSDMD 孔道形成的分子细节：GSDMD 寡聚体的结构动态、孔道组装的精确调控机制仍不明确，解析其分子机制将为开发特异性抑制剂提供理论依据。
- 临床转化瓶颈：现有抑制剂的药代动力学特性、长期安全性及靶向递送效率需进一步优化，以满足临床应用需求。此外，焦亡与其他细胞死亡方式（如凋亡、坏死性凋亡）的相互调控网络亦需系统解析，以制定更精准的联合治疗策略。
五、总结
焦亡作为 II/RI 病理过程中的关键环节，其调控网络的深入解析为疾病治疗提供了全新视角。靶向 NLRP3 炎症小体、caspase-1 及 GSDMD 等核心分子的策略在动物模型中已显示出显著疗效，但从基础研究到临床应用仍需跨越机制阐释、药物优化及转化医学等多重挑战。未来研究需整合多学科技术手段，进一步揭示焦亡在 II/RI 中的动态调控规律，推动安全有效的靶向疗法尽早惠及临床患者。
