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为探究 TREK/TRAAK 亚家族 K?P 通道温度感知机制，研究人员聚焦 TREK 通道 C 端结构域。发现 TREK-1/2 为仅有的热敏 K?P 通道，其热敏性由含 18 个氨基酸的温度响应元件（TRE）介导，依赖微管网络且受 PKA 磷酸化状态调控。研究为解析温度感知分子机制提供新视角。
论文解读
温度感知是动物生存的关键能力，中枢和外周神经元中的离子通道在这一过程中扮演核心角色。目前，尽管 TRP 通道等被广泛研究，但哺乳动物热敏离子通道的分子机制仍存在诸多谜团，尤其是 TREK/TRAAK 亚家族 K?P 通道的温度感知机制尚不明确。TREK 通道的 C 端结构域对其温度激活至关重要，但温度传感器的本质及信号传导路径一直未被揭示，这限制了我们对体温调节和疼痛感知等生理过程的深入理解。
为解决这些问题，德国基尔大学（Kiel University）的研究人员开展了关于 TREK K?P 通道温度敏感性调控机制的研究。他们通过一系列实验，揭示了 TREK 通道温度敏感性的关键调控机制，相关成果发表在《Pflügers Archiv - European Journal of Physiology》。
主要关键技术方法
研究采用了分子生物学技术（如通道构建、定点突变、嵌合通道制备）、细胞培养（HEK293 细胞）、电生理学方法（全细胞膜片钳技术，记录不同温度下的离子电流）、药理学调控（使用 PKA 激动剂 / 抑制剂、微管破坏剂等）以及计算模型（AlphaFold 3 构建通道结构模型）等技术。
研究结果
仅 TREK-1 和 TREK-2 具有温度敏感性
通过系统检测 K?P 通道各亚家族成员，发现只有 TREK-1 和 TREK-2 在温度升高时被显著激活（Q??值 > 15），而 TRAAK 及其他亚家族成员无温度依赖性。通过种属和细胞背景验证，确认 TRAAK 的非热敏性与序列差异及表达系统无关。
温度敏感性并非 TREK-1 固有属性
全细胞记录显示，TREK-1 激活滞后于温度变化，且在膜片切除后（inside-out 构型）丧失热敏性，提示其热敏性依赖细胞内环境。生理温度范围（35-40°C）内，TREK-1 仍表现出线性温度响应，表明其在体温调节中具有潜在作用。
C 端结构域包含温度响应元件（TRE）
通过 C 端互换实验，发现将 TREK-1 的 C 端移植到 TRAAK 可赋予后者热敏性，反之亦然。逐步截短实验确定，TREK-1 C 端 338-355 位的 18 个氨基酸构成 TRE，其包含微管相关蛋白 2（MAP2）结合位点和 PKA 磷酸化位点。
PKA 磷酸化状态调控温度敏感性
PKA 激动剂（如福司可林）可完全消除 TREK-1 的温度响应，而 PKA 抑制剂（H-89）则增强热敏性。点突变实验表明，PKA 磷酸化位点（S348）的模拟磷酸化突变（S348D）抑制热敏性，去磷酸化突变（S348A）则无影响，证实 PKA 通过磷酸化状态作为热敏性 “开关”。
微管网络是温度激活的必要条件
破坏微管网络（如秋水仙碱、长春花碱处理）或突变 MAP2 结合位点，均导致 TREK-1 热敏性显著降低。非水解 GTP 类似物抑制微管动态组装，同样消除温度响应，表明 TREK 与微管的相互作用是热敏性的结构基础。
研究结论与意义
本研究首次在哺乳动物热敏离子通道中鉴定出离散的温度响应元件（TRE），揭示 TREK 通道的热敏性并非自身固有属性，而是依赖于通过 MAP2 与微管网络的相互作用。PKA 介导的磷酸化状态作为分子开关，决定 TREK 通道是否具备热敏性。这一机制为理解神经元如何整合温度信号与细胞内信号通路提供了新框架，也为解释炎症状态下的热痛觉过敏（如前列腺素通过 PKA 抑制 TREK 活性）提供了分子基础。此外，TREK 通道在体温调节中枢（POA）和感觉神经元中的表达，提示其在发热、疼痛等生理病理过程中的关键作用，为相关疾病的药物开发（如调节 PKA 或微管动态的疗法）提供了潜在靶点。
