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本综述聚焦肿瘤研究中健康相关生活质量（HRQoL）与传统生存终点的关联。指出 HRQoL 通过患者报告结局（PROMs）评估，对全面衡量治疗价值至关重要，需关注研究设计、问卷选择等，以推动以患者为中心的肿瘤治疗。
1 引言
在肿瘤学领域，生活质量（QoL）和以患者为中心的治疗方法日益成为科学和临床关注的焦点。患者报告结局（PRO）是患者对自身状况的直接报告，无需医护人员或其他人员解读，被视为评估主观症状、健康相关生活质量（HRQoL）、功能量表和患者幸福感的金标准。收集 PRO 的标准化工具或问卷称为 “患者报告结局测量（PROMs）”，旨在衡量患者对自身健康状况、生活质量或功能结局的看法。
国际指南指出，PRO 和 HRQoL 结果在定义癌症治疗价值中具有重要意义，因此，除了传统考虑的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）等生存终点外，它们还应被视为癌症临床试验的终点。在临床试验中采用 PROMs，使研究人员能够在试验完成后收集信息以定义治疗价值。此外，尽管问卷通常在研究结束时存档和分析，但患者提供的信息也可在试验期间用于改善与个体参与者的沟通，以优化支持性护理和患者管理。一般来说，PRO 的价值不应仅限于临床研究，还应扩展到常规临床实践和临床决策过程；在此背景下，PROMs 有助于促进与患者就各种治疗方案的选择及其耐受性进行沟通。
许多肿瘤治疗在临床试验证明其在 OS 或其他替代终点上的优势后获得批准，即使没有证明延长预期寿命。然而，PROMs 在评估这些治疗是否不仅延长生命而且改善生活质量，同时揭示与治疗副作用相关的任何负担方面发挥着关键作用。仅仅因为试验研究者将治疗毒性定义为 “可接受” 和 “临床可管理”，并不一定意味着患者在日常生活中认为其 “可耐受”。
此外，许多疗法在以 PFS 为主要终点的研究中进行评估。除了患者对耐受性的报告外，确定 PFS 的阳性结果是否也转化为更好的症状管理至关重要。当一种治疗基于疾病的仪器控制改善被认为有效时，评估其是否在舒适、幸福感和整体 HRQoL 方面为患者带来切实益处同样重要。因此，为研究问题和疾病设定定义适当的终点是临床试验设计的关键步骤。
不仅科学协会和国际指南，而且监管机构，如欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA），最近也鼓励将 HRQoL 纳入肿瘤试验的终点，并将 HRQoL 结果完整地报告到研究出版物中，并提出了专门的建议。
至于 PRO 在早期临床试验中的作用，尽管科学界和监管机构兴趣浓厚，但直到最近，PRO 在 I 期试验中很少使用，因为耐受性和推荐剂量的定义仅基于研究者的判断和评估。将 PROs 作为终点的剂量探索肿瘤试验的比例非常低；PROs 最多通常是次要终点。PROs 在随机 III 期肿瘤试验中使用更为普遍，尽管在这种情况下其采用和报告并不理想。随着对该主题的关注增加，2017-2021 年期间将 HRQoL 纳入终点的肿瘤试验比例与 2012-2016 年相比有所增加。然而，同一分析表明，报告 HRQoL 结果的主要出版物比例仍然不理想，强调仅将 HRQoL 作为终点不足以确保及时发表并向科学界提供结果。此外，近年来，一些癌症治疗基于单臂研究获得监管机构批准，这些研究缺乏与标准治疗的直接比较。在这些试验中，HRQoL 和 PROs 的评估通常依赖于描述基线变化和随时间的趋势，而不是与对照组进行基准比较。然而，这种分析容易受到偏倚的影响，尤其是由于数据缺失。当许多患者退出或未能完成 HRQoL 评估时，可用数据可能无法准确反映真实的患者体验。这可能导致高估 HRQoL 益处和低估治疗相关症状，潜在地扭曲对治疗影响的感知。即使在随机试验中，这也可能是一个问题，尤其是当治疗组之间的缺失数据量不平衡时，但在没有对照组的情况下，这是一个相关问题。一般来说，为了防止支持药物批准的证据在方法学上薄弱，必须采取严格的方法。PROs 专家应积极参与这些分析的设计、执行和解释，以确保得出稳健、可靠和具有临床意义的结论。
本叙述性综述旨在深入探讨 PROs 的一些方法学和临床方面，及其在研究和临床实践中与传统生存终点的关联。建议提高研究人员和临床医生对这一问题的认识，以设计未来的试验，并就是否向患者提供治疗做出明智的决定。
2 将健康相关生活质量（HRQoL）评估纳入临床试验的方法
解释 HRQoL 结果的最佳方式是通过随机研究。在这些试验中，PROs 和 HRQoL 评估允许在实验组和对照组之间比较基线变化和随时间的趋势。随机化确保任何显著差异可归因于治疗，而不是最佳支持治疗等混杂因素。相比之下，单臂研究无法直接与标准治疗比较结果，只能描述实验组内的变化。这可能导致由于数据缺失和选择偏倚而高估 HRQoL 和低估治疗相关问题。关于可靠性，开放标签随机研究可能引入偏倚，因为知道接受实验性治疗的患者可能报告更好的 HRQoL。然而，证据表明，支持实验性治疗的显著 HRQoL 结果的可能性在开放标签和盲法研究之间没有显著差异，这支持了即使在非盲法试验中 HRQoL 评估的可靠性。
除了制定研究设计外，选择作为 PROMs 的问卷并非易事。尽管文献中可用的经过验证的工具数量不断增加，但在肿瘤临床试验中选择最合适的 PROM，以及在相关时选择观察者报告结局测量（ObsROM）或临床医生报告结局测量（CROM），仍然是一个复杂的过程。这种选择对于确保临床实践、研究和以患者为中心的评估中有意义的评估至关重要。必须仔细考虑几个关键的方法学因素。有效性确保仪器准确测量预期概念，而敏感性决定其检测随时间有意义变化的能力。可靠性保证不同环境下反应的一致性，普遍性评估研究结果是否可应用于更广泛的患者群体。此外，翻译和文化适应对于在不同语言群体中保持测量的完整性至关重要。可解释性指的是结果在临床决策中易于理解和应用的程度，而可行性评估实施的实际方面，如完成时间和患者负担。选择合适的工具需要平衡这些因素，以优化数据质量和相关性。最近，Malandrini 等人作为意大利 PRO4All 项目的一部分，通过广泛搜索在线数据库检索问卷，确定并描述了肿瘤学中总共 356 个 PROMs、13 个 ObsROMs 和 17 个照顾者报告结局测量。其中，358 个还进行了内容分析；47.3% 的仪器是癌症类型特异性的，45.1% 是通用癌症的，7.9% 是为普通人群开发的，但也推荐用于肿瘤学。该档案可以帮助研究人员和从业者在临床试验和临床实践中选择最合适的测量方法。此外，许多 PROMs 包括子分数，允许模块化方法。这意味着，原则上，可以选择性地管理特定子量表，通过仅关注其状况的最相关方面，使 PROMs 更适应不同的患者群体。
此外，HRQoL 问卷的管理时间是肿瘤试验中评估 PROs 的一个关键因素。“回忆期” 因问卷而异，从一天到两次就诊或治疗周期之间的整个间隔不等。肿瘤学研究中广泛使用的许多仪器特别要求患者回忆过去 7 天的状况，确保数据收集的标准化方法。定义最佳给药频率需要平衡科学严谨性和可行性。根据 EMA 的说法，几个关键方面应指导这一决定：疾病的自然史、研究目标、数据分析方法、治疗特征（包括剂量间隔和预期副作用）、问卷的回忆期以及对患者的负担。在比较不同方案治疗的试验中，时机尤其关键。例如，在上述 Malandrini 等人的档案中，最常用的回忆期是 “上周”，在 50.3% 的分析仪器中应用，这与之前一项建议回忆期超过 2 周的研究一致。选择适当的回忆期至关重要，因为它必须与治疗计划一致，以确保准确的数据收集。这一挑战在比较不同治疗方案的随机试验中尤为明显，或者当 HRQoL 评估在新治疗周期的第 1 天、恢复期之后进行时。
虽然考虑新临床试验方案的研究人员必须考虑上述方法学方面，但阅读已发表结果的临床医生也必须仔细考虑许多方面，以正确阅读和解释 HRQoL 结果。
- 基线问卷的完成：临床试验中相当比例的患者未完成基线 HRQoL 评估。为了缓解这一问题，EMA 等监管机构建议在伦理和实际可行的情况下，将基线 PRO 评估作为资格标准。确保基线完成可增强数据一致性和可解释性。
- 患者对问卷的依从性：对 HRQoL 评估的依从性通常不理想，尤其是在预后较差的侵袭性癌症中，早期治疗失败可能导致高退出率。
- HRQoL 评分的解释：报告的 HRQoL 评分仅反映完成评估的患者，而未回应的患者可能 HRQoL 较差。由于 HRQoL 研究中的缺失数据通常不是随机的，因此存在各种插补方法，但它们无法完全消除偏倚。加拿大国家癌症研究所临床试验组建议采用多种报告方法来提高透明度，包括相对于总入组患者、仍在研究中的患者以及每个时间点预期完成的患者的完成评估百分比。然而，许多出版物仅报告后者，这一信息可能具有误导性。为了提供更清晰的画面，收集的问卷的绝对数量和百分比都应该用图形表示。
- 研究组之间的依从性差异：治疗组之间的反应率不平等可能扭曲研究结果。如果 HRQoL 结果较好的组依从性较低，明显的益处可能是由于选择偏倚，而不是实际的治疗效果。仔细考虑这些差异对于避免 HRQoL 结果的误解至关重要。
总之，一方面，研究人员需要仔细考虑研究设计的选择、问卷类型和给药时间；另一方面，临床医生必须能够有意识地阅读和解释数据。
3 HRQoL 与传统疗效结果和生存终点的相关性
HRQoL 数据对于评估癌症治疗的整体影响至关重要，补充了 OS 和 PFS 等传统生存结果。即使一种疗法在后者结果中显示出临床益处，也必须考虑其耐受性和对患者福祉的影响。对治疗价值的全面评估要求 HRQoL 结果与其他试验终点一起呈现。不幸的是，HRQoL 报告的延迟很常见；HRQoL 数据通常不在主要出版物中呈现，近年来这一趋势一直在恶化，导致对治疗益处和风险的初步解释不完整。如果 HRQoL 数据与主要疗效结果同时提供，临床医生和研究人员可以就是否治疗的整体影响做出更明智的决定。及时整合 HRQoL 发现将加强对获益 - 风险比的评估，确保在确定治疗干预的真正临床价值时同时考虑疗效和患者体验。
尽管 HRQoL 是一个重要的临床终点，但抗癌药物通常基于 OS 或其他替代终点（如 PFS）获得批准。2022 年发表的一项回顾性队列研究调查了显示 OS 或 PFS 改善的癌症药物试验是否也与对照治疗相比改善了癌症患者的全球 HRQoL，同时试图评估 HRQoL 结果不变或有害的情况在试验出版物中的报告和评论方式。作者分析了总共 45 项 III 期随机临床试验（RCT）；24% 的 RCT 报告实验药物改善了全球 HRQoL；HRQoL 改善的 RCT 更有可能同时显示 OS 改善；仅 22% 显示 PFS 改善的试验也显示 HRQoL 改善，约一半未能显示 HRQoL 改善的试验积极报告了这些结果。这些结果显示 HRQoL 益处与 OS 之间存在关联，而 PFS 的改善并不自动表明 HRQoL 的积极结果，并且细胞毒性药物的使用并不总是导致 HRQoL 下降。此外，临床试验报告经常以有利的方式呈现不变的 HRQoL 结果。虽然维持 HRQoL 可能是一个有意义的结果，尤其是在有大量副作用的治疗中，但必须确保这些结果以中立的方式呈现。使用 “对 QoL 无不利影响” 或 “不影响 QoL” 等短语描述缺乏改善可能导致误解，尤其是在晚期或转移性环境中，其中 QoL 改善或症状缓解通常是 OS 增益缺失时的主要治疗目标。为了支持明智的决策，必须清楚地报告对 QoL 的任何不利影响，并且必须使用 “QoL 不变” 等中性语言准确描述不变的 QoL，而不是 “不更糟”。当然，当参加试验的患者在基线时无症状时，他们无法在早期体验到 QoL 的改善；然而，QoL 的改善也可以通过与对照组相比恶化时间的延长来衡量。参与 HRQoL 研究的人员，包括临床医生、患者和监管机构，必须认识到这些因素，以便正确和有意义地解释癌症药物试验的 HRQoL 数据。
近年来，将 HRQoL 作为研究终点的肿瘤随机对照试验的比例有所增加。这是积极和令人鼓舞的，但 HRQoL 报告，尤其是在主要出版物中报告 HRQoL 结果的试验比例仍然不理想。这种现象在影响因子较高的期刊中很典型；有些人可能会以积极的方式解读数据，称主要出版物中 HRQoL 的空间过于有限，因此选择将这些结果专门用于第二次出版是正确的。然而，问题在于 HRQoL 结果并不总是被发表，同时发表对于让临床医生一起评估所有终点很重要。在这种情况下，Marandino 等人描述了研究终点中 HRQoL 的纳入和出版物中结果呈现的时间趋势。总体而言，该分析将 2017-2021 年的 388 份出版物与 2012-2016 年的 446 份出版物进行了比较。随着时间的推移，将 HRQoL 纳入终点的研究比例有所增加，2017-2021 年达到 67.8%，而 2012-2016 年为 52.9%。行业赞助的试验比学术试验的增长更为显著：制药公司欣然响应监管机构的呼吁，将 HRQoL 作为终点，而学术研究尚未对这一方面给予更大的关注。此外，与前 5 年相比，所有癌症类型和所有治疗类型的 HRQoL 研究比例在初始阶段和晚期疾病中都更高。考虑到 HRQoL 被纳入终点的研究，2017-2021 年论文中包含 HRQoL 结果的出版物比例降至 52.1%，而 2012-2016 年为 62.3%。最后，考虑到所有符合条件的研究，包含 HRQoL 结果的出版物比例实际上保持稳定 ——2017-2021 年期间为 35.3%，而 2012-2016 年期间为 33.0%。最后，对分析中考虑的所有研究中 HRQoL 结果存在的多变量分析显示，在高影响期刊、盲法研究和晚期设置中进行的研究中，HRQoL 结果的比例显著较高，而在免疫治疗研究中显著较低。
2024 年，Paratore 等人更新了 Marandino 等人上述工作中使用的数据库，重点研究晚期设置中进行的研究。他们分析了全球 HRQoL 结果与 OS 和 PFS 等研究主要终点的关联，以及监管机构（EMA 和 FDA）批准的治疗中全球 HRQoL 结果呈阳性的频率。在符合条件的出版物中，50.3% 的临床试验的主要终点是 OS，51.4% 是 PFS，79 项研究（13.3%）设计了多个主要终点。在 OS 和 PFS 阳性的研究中，全球 HRQoL 结果分别为 31.5% 和 24.7%。FDA 和 EMA 的批准分别适用于 24.2% 和 24% 的研究。其中，全球 HRQoL 结果分别为 38.5% 和 39.4%。大多数监管机构批准的药物都有 HRQoL 数据，但 2012-2016 年至 2017-2021 年期间，全球 HRQoL 结果阳性的批准比例没有显著增加。作者得出结论，尽管监管机构最近批准的大多数癌症治疗都有 HRQoL 数据，但只有一小部分主要终点结果阳性的研究显示 HRQoL 改善。
总之，HRQoL 是癌症研究中的一个重要指标，因为它补充了传统的疗效结果。研究表明，HRQoL 改善与生存终点之间存在混合相关性。虽然更好的 HRQoL 通常与生存期延长相关，但在所有治疗或患者群体中并不总是一致的。了解这种关系可以帮助指导肿瘤学中以患者为中心的决策。
4 不同癌症类型和治疗方式的 HRQoL 结果
HRQoL 结果因不同因素而异：
- 癌症类型：例如，晚期胰腺、胃或肺癌患者通常会出现严重症状，导致 HRQoL 显著下降，而早期结直肠或乳腺癌患者的症状负担可能较轻。某些症状群特定于各种癌症类型；
- 癌症分期：症状负担和 HRQoL 受癌症分期的显著影响。晚期与症状严重程度增加和 HRQoL 更明显下降相关；
- 治疗类型：例如，与传统化疗相比，靶向治疗和免疫治疗与改善的 HRQoL 结果相关，因为它们通常导致更少和更轻微的副作用；
- 患者特征：年龄、合并症和基线 HRQoL。
4.1 乳腺癌
乳腺癌（BC）的诊断给患者及其家庭带来了重大的身体、心理和经济后果，通常需要生活方式和家庭
