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为解决罕见生物标志物 CDx 验证时临床样本有限的问题，研究人员回顾 NSCLC 相关 CDx 的 SSED 文档，发现其常使用替代样本（如存档标本等），且罕见标志物更依赖此方式。建议 FDA 制定指南，以保障靶向治疗及时惠及患者。
论文解读
在癌症治疗领域，精准医学正凭借针对特定生物标志物的疗法改写肿瘤治疗格局。然而，这一进程面临关键挑战：伴随诊断（Companion Diagnostic, CDx）作为精准治疗的 “导航仪”，其验证高度依赖关键临床试验的临床样本，尤其对于罕见生物标志物（如在特定癌种中患病率低于 1% 的标志物），样本稀缺常导致验证滞后，延误患者获得精准治疗的时机。例如，当靶向疗法因迫切医疗需求加速审批时，配套 CDx 可能尚未完成验证，形成 “有药无检” 的困境。此时，能否合理运用替代样本（如存档标本、回顾性样本等）进行验证，成为突破瓶颈的关键，但 FDA 对此类灵活性的应用场景与操作规范缺乏明确指导，导致研发方面临不确定性。
为系统探究这一问题，美国癌症研究之友（Friends of Cancer Research）的研究团队聚焦非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）领域，对 FDA 批准的 CDx 相关《安全性和有效性数据总结》（Summary of Safety and Effectiveness Data, SSED）文档展开分析。他们重点关注 CDx 验证中替代样本的使用情况，以及不同生物标志物（按罕见程度分层）在验证策略上的差异，旨在为优化 CDx 审批流程、加速罕见生物标志物靶向治疗落地提供科学依据。该研究成果发表于《Therapeutic Innovation & Regulatory Science》。
研究方法
研究团队通过检索 FDA 公开的上市前批准（Premarket Approval, PMA）申请中的 SSED 文档，筛选出用于 NSCLC 的 CDx 相关数据。分析维度包括：①替代样本类型（如存档标本、商业获取样本等）；②桥接研究（Bridging Study）的应用比例及样本量分布；③生物标志物按罕见程度（患病率＜1% 为罕见，1%-2% 为较罕见，3%-13% 为 least rare）的验证策略差异。特别关注了关键临床试验样本不足时，替代样本如何支撑分析验证（如干扰评估、试剂稳定性测试）与临床验证（如与本地试验检测的一致性评估）。
研究结果
替代样本使用的普遍性与标志物罕见性关联
分析发现，当关键临床试验样本有限时，CDx 开发者普遍采用替代样本。其中，罕见生物标志物（如 ROS1、BRAF V600E）的 CDx 在 100%（3/3）的 PMA 申请中使用替代样本，而 least rare 标志物（如 ALK、KRAS G12C）的 CDx 仅 40%（4/10）采用此策略。替代样本类型包括 139 例存档标本、305 例非临床试验的回顾性黑色素瘤样本等。
桥接研究的样本量差异
89%（16/18）的 CDx 验证依赖桥接研究，以评估候选 CDx 与本地试验检测的一致性。罕见标志物组的桥接研究阳性样本中位数为 67（25-167），阴性样本为 119（114-135）；而 least rare 标志物组阳性样本达 182.5（72-282），阴性样本 150（106-277），显示样本量与标志物罕见程度呈负相关。
监管灵活性的应用现状与挑战
尽管 FDA 在实践中允许替代样本用于验证，但缺乏明确指南导致研发方难以判断何时适用灵活性。例如，血液基生物标志物因样本量限制可能需要额外灵活性，但当前无针对性标准。
研究结论与讨论
本研究揭示了 CDx 验证中替代样本使用的现状与规律，强调 FDA 制定明确指南的紧迫性。研究指出，针对罕见生物标志物（如定义为患病率＜1%），应优先考虑替代样本验证的灵活性，并明确不同验证环节（如分析验证可使用细胞系，临床验证需优先临床样本）的样本选择标准。同时，建议研发方通过早期沟通机制（如 pre-IDE 会议）与 FDA 协商验证策略，并采用标准化文档（如包含样本来源、验证设计的专项报告）提升审批效率。
该研究的意义在于为解决罕见生物标志物 CDx 验证难题提供了实证依据，其提出的监管框架若得以实施，将缩短靶向疗法与配套检测的审批周期，推动 “药物 - 检测” 同步开发的理想模式，最终实现精准医学的核心目标 —— 让合适的患者在合适的时间获得个体化治疗。未来，随着液态活检等新技术的普及，如何将本研究结论拓展至更多检测类型与癌种，或将成为 CDx 领域的重要研究方向。
