综述：结节性痒疹的新兴治疗方法：生物治疗和文献系统评价

本综述聚焦结节性痒疹（PN），其由 Th2 细胞驱动免疫失调和神经炎症（涉及 IL-4、IL-13、IL-31 等细胞因子），传统治疗效果有限。现重点探讨生物制剂（如靶向 IL-4Rα 的 Dupilumab、IL-31RA 拮抗剂 Nemolizumab）和 JAK 抑制剂等新兴疗法，强调个性化治疗的重要性。

　　

结节性痒疹（PN）是一种慢性、剧烈瘙痒的皮肤病，以角化过度性结节和持续的 “瘙痒 - 搔抓” 循环为特征。其发病机制涉及 Th₂细胞驱动的免疫失调和神经炎症，细胞因子如白细胞介素（IL）-4、IL-13 和 IL-31 在疾病发生中起重要作用。PN 常伴随显著的发病率和多种合并症，传统疗法往往效果欠佳，因此亟需靶向治疗。

研究方法

通过 PubMed、Scopus 和 Google Scholar 进行系统文献检索，检索时间为 2020 年 1 月至 2025 年 3 月，关键词包括 “结节性痒疹”“生物治疗”“JAK 抑制剂”“IL-4”“IL-13”“靶向治疗” 等。初步检索到 123 篇文章，经筛选后纳入 26 篇符合纳入标准的文献，主要关注生物制剂、JAK 抑制剂、随机对照试验、队列研究和真实世界证据。

研究结果

发病机制与靶向治疗依据

传统治疗如外用糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂、光疗和全身性免疫抑制剂（如环孢素 A、甲氨蝶呤、沙利度胺）效果有限，许多患者仅获得部分缓解。近年对 PN 病理生理学的深入研究，尤其是细胞因子失调和神经皮肤异常，促使人们探索靶向治疗，包括单克隆抗体和 JAK 抑制剂。

PN 的病理生理学涉及角质形成细胞、免疫细胞和神经通路之间的复杂相互作用，维持 “瘙痒 - 搔抓” 循环。疾病与 Th₁、Th₁₇、Th₂₂，尤其是 Th₂通路相关。PN 病变中检测到 Th₂细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和 Th₂细胞因子（主要为 IL-4、IL-13 和 IL-31）水平升高，这些因子有助于炎症、瘙痒和结节形成。

神经肽如 P 物质（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）和神经生长因子（NGF）是慢性结节性痒疹（CNPG）中神经源性炎症和瘙痒的关键驱动因素。这些分子激活感觉神经纤维，并通过神经免疫相互作用放大炎症。IL-4 和 IL-31 通过背根神经节神经元上的受体促进神经免疫通讯，而 SP 和 CGRP 等神经肽通过血管舒张和肥大细胞脱颗粒促进炎症。IL-31 由 Th₂细胞和其他免疫细胞产生，直接刺激感觉神经元，并通过激活角质形成细胞和免疫细胞增强炎症。此外，角质形成细胞和成纤维细胞释放的骨膜蛋白直接调节神经纤维并促进瘙痒原释放，有助于慢性 “瘙痒 - 搔抓” 循环。

抑瘤素 M（OSM）是 IL-6 细胞因子家族的成员，通过 OSMRβ 受体（与 IL-31 共享）放大 Th₂介导的炎症和感觉神经元激活，从而导致慢性瘙痒。临床前模型表明，OSM 会加剧皮肤炎症和瘙痒相关行为，而 OSMRβ 阻断可减弱 Th₂细胞因子表达、IgE 产生和搔抓行为。这些发现强调了 OSM 在 PN 等瘙痒性疾病中的潜在作用，并突出了其作为治疗靶点的相关性。

转录组学研究表明，皮肤中 IL-4 增加，血浆中 IL-13 和 IL-22 升高，抑瘤素 M 上调。这些细胞因子通过 JAK-STAT 通路发挥作用，促进慢性瘙痒。因此，JAK 抑制剂有可能破坏这种信号级联反应，为 PN 提供了一种有前途的治疗方法。

新兴疗法

• Dupilumab：是一种靶向 IL-4 受体 α（IL-4Rα）的全人源单克隆抗体，IL-4Rα 是 IL-4 和 IL-13 的共享受体。通过抑制这些关键的 Th₂细胞因子，Dupilumab 已在 Th₂介导的疾病如特应性皮炎和哮喘中显示出疗效。2022 年，在 3 期试验后，Dupilumab 获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于 PN 治疗，在 24 周内显著减少瘙痒和皮肤病变，并显著改善生活质量。LIBERTY-PN PRIME 和 PRIME2 试验的汇总数据显示，Dupilumab 在中重度 PN 中提供了显著的症状缓解。瘙痒减少（WI-NRS 降低≥4 分）最早在第 2 周观察到，第 12 周（40.5%）和第 24 周（58.8%）与安慰剂相比有显著改善（19.0%；P<0.0001）。此外，试验报告第 12 周峰值瘙痒数字评定量表（PP-NRS）降低 37%，到第 24 周增加到 60%，接近一半的患者在研究结束时达到研究者整体评估（IGA）评分 0 或 1。在第 24 周，35.3% 的 Dupilumab 治疗患者实现了瘙痒减轻和皮肤清晰 / 几乎清晰，而安慰剂组为 8.9%（P<0.0001）。这些结果突出了 Dupilumab 的快速起效和持续疗效，36 周的一致安全性数据支持其作为 PN 的变革性治疗选择。Dupilumab 的安全性良好，轻度不良事件如结膜炎（2.7–3.9%）和疱疹感染（5.2%），使其适用于广泛的患者人群。
• Tralokinumab 和 Lebrikizumab：是靶向 IL-13 的单克隆抗体，目前正在研究用于 PN 治疗。Tralokinumab 通过阻止 IL-13 与 IL-13Rα1 和 IL-13Rα2 的相互作用来中和 IL-13，这两种受体参与瘙痒信号传导和皮肤屏障损伤。另一种 IL-13 靶向药物 Lebrikizumab 可防止 IL-13 形成 IL-13Rα1/IL-4Rα 受体复合物，从而减轻瘙痒和减少表皮增生。在特应性皮炎的 2 期试验中，这两种药物均显示瘙痒迅速减少，并伴有轻度不良事件，包括结膜炎和呼吸道感染。这两种疗法都有可能通过靶向关键免疫通路治疗 PN，尽管需要进一步研究来评估它们在 PN 患者中的疗效。
• Nemolizumab：是一种靶向 IL-31 受体 A（IL-31RA）的人源化单克隆抗体，抑制参与慢性瘙痒和 PN 发病机制的关键神经免疫轴。通过阻断 IL-31 与其在感觉神经元和角质形成细胞上的受体结合，Nemolizumab 破坏下游 JAK1/2 介导的信号传导，从而减轻瘙痒和炎症。3 期 OLYMPIA 2 试验结果显示，Nemolizumab 在第 16 周显著减少瘙痒（56.3% 的患者 WI-NRS 改善≥4 分，而安慰剂组为 20.9%），并取得 IGA 成功（37.7% vs. 11.0%）。睡眠质量和整体生活质量显著改善。转录组分析的机制数据表明，通过下调与神经活动和神经炎症相关的基因，其具有更广泛的疾病改善作用。Sinha 等人 2025 年的系统评价和荟萃分析涵盖了 4 项随机对照试验中的 859 名患者，证实了 Nemolizumab 的疗效（WI-NRS 相对风险 3.52；IGA 相对风险 4.40）和安全性，大多数不良事件为轻度且自限性。尽管不良事件略有增加（相对风险 1.11），但未达到统计学意义。重要的是，与特应性皮炎中的观察结果不同，PN 人群中周围水肿和哮喘加重很少见。截至 2025 年 2 月，Nemolizumab 已获得 EMA 批准用于特应性皮炎和 PN，标志着慢性瘙痒性皮肤病治疗领域的里程碑式转变。
• Vixarelimab：引入了一种新的双细胞因子抑制策略，靶向抑瘤素 M 受体（OSMRβ）的 β 亚基，从而同时阻断 IL-31 和抑瘤素 M（OSM）信号传导。这种机制解决了 PN 的瘙痒和纤维化重塑特征。在 2a 期试验中，Vixarelimab 使 52.2% 的患者 WI-NRS 降低≥4 分，而安慰剂组为 30.8%（p=0.03）。约 30.4% 的患者在第 8 周时 IGA 评分达到 0 或 1。睡眠、皮肤病生活质量指数（DLQI）和 ItchyQoL 评分的改善进一步强调了其对疾病负担的影响。安全性良好，未观察到严重不良事件或血液学异常。值得注意的是，第 3 周观察到症状早期改善，数名患者 WI-NRS 降低≥8 分。比较数据表明，Vixarelimab 可能比 Nemolizumab 等单一疗法具有更好的结节清除率，支持其在正在进行的 3 期试验中的开发。
• JAK 抑制剂：随着 JAK 抑制剂的出现，PN 的新兴疗法正在发展。其中，选择性 JAK1 抑制剂 Upadacitinib 在各种炎症性疾病中进行了研究，在治疗难治性 PN 中显示出有希望的结果。临床研究表明，Upadacitinib（15 mg 每日）可迅速缓解瘙痒，显著改善皮肤病变，耐受性良好，即使在慢性肾功能不全患者中也是如此。在一项针对其他免疫抑制疗法难治性 PN 患者的前瞻性研究中，治疗 24 周后瘙痒评分（NRS）和研究者整体评估（IGA）显著改善，未观察到严重不良事件。这种治疗主要通过中断 “瘙痒 - 搔抓” 循环，调节参与瘙痒传递和皮肤炎症的 JAK-STAT 通路起作用。在一项 2 期随机双盲安慰剂对照研究中，另一种选择性口服 JAK1 抑制剂 Povorcitinib 在 PN 患者中显示出显著的疗效和安全性。40 周的结果显示，与安慰剂相比，Povorcitinib 在瘙痒严重程度（NRS4）和皮肤病变消退（IGA-TS）方面取得了有意义的改善，在延长期内持续响应。该药物耐受性良好，长期治疗未出现新的安全问题。这些发现强调了 Povorcitinib 作为难治性 PN 新治疗选择的潜力，为正在进行的 3 期 STOP-PN1 试验的研究铺平了道路，该试验旨在评估 Povorcitinib 的疗效和安全性，并在更广泛的人群中确认这些益处。其他 JAK 抑制剂，如 Abrocitinib 和 Tofacitinib，在难治性 PN 病例中也显示出积极效果，显著减少瘙痒和改善皮肤病变。最近的一项前瞻性研究调查了 PN 中 STAT1、STAT3 和 STAT6 的组织表达及其与 Tofacitinib 疗效的相关性。研究结果证实了 Th₂/Th₁₇驱动的炎症（免疫组织化学分析显示 13 名患者中 STAT6 组织表达显著，10 名患者中 STAT3 表达显著，而仅 4 名患者中观察到 STAT1 表达），并显示 PGSS 降低 66.1%（p=0.0004），起效迅速（11.2 天），缓解持续（82.4%）。此外，目前正在研究的外用 Ruxolitinib 可能为局部疾病的管理提供一种可行的替代方案。总之，基于最近发表的关于系统性 Janus 激酶抑制剂治疗 PN 的循证综述，系统性 JAK 抑制剂在难治性 PN 中显示出有希望的疗效。Upadacitinib（59.5%）和 Tofacitinib（58.8%）的完全缓解率最高，尽管 18.8% 的病例发生不良事件（如痤疮、感染）。需要进一步的大规模研究。
• 其他有前途的生物疗法：Omalizumab 是一种抗 IgE 单克隆抗体，已批准用于慢性自发性荨麻疹（CSU）和哮喘，在治疗慢性痒疹（PN），尤其是结节性和丘疹斑块亚型中显示出希望。病例报告表明，它通过靶向嗜碱性粒细胞改善瘙痒和皮肤病变，嗜碱性粒细胞在 PN 发病机制中起作用。Omalizumab 结合游离 IgE，防止其激活嗜碱性粒细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞，从而减少瘙痒。其在 PN 中的潜在益处与减少神经生长因子释放有关，神经生长因子有助于 “瘙痒 - 搔抓” 循环。另一种 IgE 抑制剂 Ligelizumab 正在研究中，显示出类似的治疗瘙痒的潜力。Rocatinlimab 是一种人源化非岩藻糖基化单克隆 IgG1 抗体，靶向 OX40，OX40 是一种共刺激 T 细胞受体，对效应和记忆 T 细胞活性至关重要。它通过抑制 T 细胞增殖和存活，破坏 OX40-OX40L 通路，该通路在特应性皮炎（AD）和 PN 发病机制中起关键作用，从而减轻炎症和疾病进展。这种治疗机制调节多种 T 细胞亚群（Th₂、Th₁、Th₁₇、Th₂₂），减少炎症细胞因子如 IL-4、IL-13 和 IL-22，并可能恢复皮肤屏障功能。AD 的 2b 期试验表明，Rocatinlimab 具有显著疗效，EASI 评分降低高达 61%，并具有持续的临床益处，安全性良好。次要结果显示瘙痒评分改善，治疗停止后长期疾病控制。这些发现强调了其在 AD 和 PN 等炎症性皮肤病中的生物学原理。一项针对 PN 的 3 期试验（NCT06527404）正在进行中。这项 52 周、多中心、双盲、安慰剂对照研究将评估成人局部治疗控制不佳者的疗效、安全性和耐受性。主要终点侧重于患者报告的瘙痒结果和 24 周时的整体临床评估，强化了其作为变革性疗法的潜力。Benralizumab 是一种靶向白细胞介素 - 5 受体 α（IL-5Rα）的单克隆抗体，已批准用于嗜酸性粒细胞性哮喘，目前正在研究用于慢性痒疹（CPG），包括 PN。IL-5 在嗜酸性粒细胞的分化、激活和存活中起关键作用，嗜酸性粒细胞是一种越来越被认为是 PN 中神经免疫和炎症环境的促成因素的细胞类型，尤其是在嗜酸性粒细胞表型中。尽管 PN 的 2 期数据尚未公布，但 Benralizumab 的治疗原理得到了其在其他嗜酸性粒细胞驱动的皮肤病和呼吸系统疾病中的疗效的支持。通过诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），Benralizumab 消耗循环和组织中的嗜酸性粒细胞，可能破坏 PN 发病机制的核心 “瘙痒 - 炎症 - 纤维化” 轴。慢性荨麻疹和嗜酸性粒细胞性胃肠道疾病研究的推断进一步加强了 Benralizumab 在此环境中的机制合理性。正在进行的试验有望阐明其临床疗效、安全性以及在新兴的表型特异性治疗框架中的作用。阿片类调节剂如纳布啡，一种 μ- 阿片受体拮抗剂和 κ- 阿片受体激动剂，在 PN 的 2b/3 期试验中显示出适度的疗效；然而，对潜在成瘾性和排除有精神合并症的患者的担忧仍然存在。同样，NK1 受体拮抗剂，包括阿瑞匹坦和舍洛匹坦，在更大的试验中未能显示出一致的临床益处，尽管它们可能在选定的以神经源性瘙痒为主的患者中保留作用。

讨论

PN 是一种慢性、严重瘙痒的皮肤病，严重损害患者的生活质量。传统疗法主要侧重于症状缓解，在这种以复杂免疫和神经皮肤机制为特征的疾病中获益有限。PN 发病机制研究的进展揭示了 Th₂驱动的免疫失调、神经免疫相互作用和皮肤结构改变的复杂相互作用，从而为旨在改变疾病而非单纯控制症状的靶向治疗铺平了道路。单克隆抗体和 JAK 抑制剂代表了 PN 管理的范式转变。抑制 IL-4 和 IL-13 信号传导的 Dupilumab 广泛减轻 Th₂介导的炎症，并已显示出减少瘙痒和皮肤病变的显著疗效。Tralokinumab 通过选择性靶向 IL-13，提供更集中的抗炎作用，并保持良好的安全性，尤其有利于有广泛免疫抑制禁忌症的患者。3 期随机双盲试验一致表明，Dupilumab 显著减少瘙痒和结节负担，临床改善早在第 2 周就很明显，并持续超过 24 周。其安全性主要表现为轻度不良事件，且无新的长期安全信号，支持其作为中重度 PN 的一线全身治疗。真实世界数据支持这些发现；一项涉及 64 例长期治疗难治性 PN 患者的回顾性意大利研究显示，Dupilumab 具有持续的临床益处。EMA 于 2025 年 2 月批准 Nemolizumab 用于 PN 和中重度特应性皮炎，这是慢性瘙痒性疾病治疗的一个重要里程碑。该监管批准验证了 IL-31RA 作为治疗靶点，并强调了神经免疫信号在 PN 病理生理学中的相关性。与传统的抗炎方法不同，Nemolizumab 体现了精准医学范式，中断 IL-31 介导的感觉神经元和角质形成细胞的激活。这种特异性能够显著减少瘙痒和炎症，具有良好的安全性，使 Nemolizumab 成为中重度 PN 的合理一线生物制剂，现已正式批准。重要的是，Nemolizumab 似乎不仅能抑制症状，还能影响疾病生物学。转录组分析显示，与神经炎症和神经元激活相关的基因下调，表明其有可能改变慢性病程。然而，临床试验的随访期相对较短，且