NRAS突变在慢性粒单核细胞白血病(CMML)中的临床特征与预后价值：基于奥地利国家数据库(ABCMML)与国际队列(cBioPortal)的双重验证

本研究针对慢性粒单核细胞白血病(CMML)的分子异质性与预后评估难题，通过整合奥地利国家生物数据库(ABCMML)和国际平台cBioPortal的双队列数据，系统分析了NRAS突变对患者生存、AML转化及血液学特征的影响。研究发现NRAS突变与更短的总生存期(OS)、AML无进展生存期、高白细胞计数(WBC>13×109/L)、低血小板值(PLT<100G/L)及外周血原始细胞增多显著相关，而血红蛋白(Hb)水平无差异。该研究首次通过独立队列验证了NRAS突变的临床意义，为CMML精准分层治疗提供了高质量循证依据。

　　

慢性粒单核细胞白血病(CMML)是一种兼具骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增殖性肿瘤(MPN)特征的血液系统恶性肿瘤，好发于老年人，具有向急性髓系白血病(AML)转化的高风险。尽管世界卫生组织(WHO)分类系统不断更新诊断标准，但CMML患者的临床异质性仍给预后评估和治疗选择带来巨大挑战。其中，RAS信号通路的关键分子NRAS的突变频率约为15%，但其临床意义在不同研究中存在争议——部分小样本研究未发现生存差异，而大队列数据则提示其不良预后价值。这种矛盾凸显了分子标志物验证的重要性：在精准医疗时代，任何潜在标志物必须经过独立队列验证才能用于临床决策。

为解决这一问题，奥地利维也纳西格蒙德·弗洛伊德大学医学院的Alexandra Qian与Klaus Geissler教授团队开展了一项开创性研究。他们利用奥地利国家CMML生物数据库(ABCMML)长达40年积累的327例患者数据，与国际癌症基因组平台cBioPortal收录的399例CMML病例进行对比分析，首次通过双队列验证揭示了NRAS突变的临床特征谱与预后价值。该研究发表于《Wiener Medizinische Wochenschrift》杂志，为CMML的分子分型提供了高质量循证证据。

研究采用回顾性队列分析方法，从ABCMML数据库提取患者流行病学、血液学参数（包括WBC、Hb、PLT、外周血原始细胞比例）、分子突变数据（NRAS突变判定标准为变异等位基因频率VAF≥5%），并与cBioPortal中VAF≥2%的CMML病例进行比对。通过Kaplan-Meier法分析总生存期(OS)和AML无进展生存期，Mann-Whitney U检验比较连续变量，卡方检验分析分类变量差异。

Impact of NRAS mutations on survival and AML-free survival
在ABCMML队列中，NRAS突变患者中位OS仅15.0个月，显著短于野生型患者的30.0个月(p=0.030)；cBioPortal队列同样显示突变组中位OS缩短近50%（18.5 vs 36.3个月，p=0.002）。更值得注意的是AML转化风险：NRAS突变使ABCMML患者的AML无进展生存期从134.0个月锐减至52.0个月(p=0.002)，在cBioPortal队列中从29.7个月降至16.6个月(p=0.001)。这种跨队列一致性证实NRAS突变是CMML疾病进展的独立危险因素。

Laboratory features in the presence or absence of NRAS mutations
表型分析揭示NRAS突变与显著骨髓增殖特征相关：两个队列中突变组白细胞增多(WBC≥13×10⁹/L)比例分别达74%和61%，远高于野生型的44%和26%(p均<0.001)。外周血原始细胞检出率在突变组也显著升高（ABCMML:39% vs 20%，p=0.013；cBioPortal:48% vs 23%，p<0.001）。尤为新颖的发现是血小板减少的关联性——突变组63%和56%患者PLT<100G/L，显著高于野生型的39%和37%(p=0.004和0.006)，而Hb水平在两组间无差异。

Discussion
该研究通过国际多中心大数据验证，确立了NRAS突变在CMML中的三大临床意义：1）预后价值：显著缩短OS和AML无进展生存期，解决了既往小样本研究的结论矛盾；2）表型关联：明确其与白细胞增多、血小板减少及原始细胞增多的特征性联系，为临床疑似病例提供分子诊断线索；3）治疗指导：提示NRAS突变患者可能需更密切监测或早期干预。研究同时揭示了ABCMML队列中MP-CMML亚型比例更高（57% vs 32%）的流行病学特点，反映了诊断时代变迁对疾病谱的影响。

这项研究的创新性在于首次采用"国家数据库+国际平台"的双重验证模式，其结论为CMML分子分型系统的完善奠定了坚实基础。未来研究可进一步探索NRAS突变与其他基因（如ASXL1、TET2）的协同作用，并开发针对RAS信号通路的靶向治疗策略。随着精准医疗的发展，此类大样本验证研究将成为转化医学研究的标准范式，最终实现"基于分子特征的个体化CMML管理"这一临床目标。