综述：与年轻人心脏性猝死相关的遗传变异：系统评价

这篇系统评价全面梳理了35岁以下年轻人心脏性猝死(SCD)的遗传学基础，揭示了心脏离子通道(如SCN5A、KCNQ1)、肌节蛋白(如MYH7、MYBPC3)和钙调蛋白(CALM2)等关键基因变异与肥厚型心肌病(HCM)、长QT综合征(LQTS)等疾病的关联，强调了分子尸检和级联筛查在预防年轻人群SCD中的临床价值。

　　

背景
心脏性猝死(SCD)在年轻人中的发生是一个具有显著遗传贡献的灾难性事件。与成人SCD主要由冠状动脉疾病引起不同，约75%的年轻SCD病例归因于可遗传的突发心律失常死亡综合征(SADS)或遗传性心肌病。尽管经过全面调查，仍有约40%的年轻SCD病例无法解释，这凸显了进一步研究的必要性。

方法学
本系统评价严格遵循PRISMA指南，检索了PubMed、Scopus和Web of Science三大数据库近10年的文献。纳入标准包括35岁以下人群的队列研究、病例对照研究和家系研究，重点关注遗传变异与SCD的关联。通过两位独立评审员的双重筛选和标准化数据提取，最终纳入21项高质量研究进行定性分析。

遗传性心肌病
遗传性心肌病是年轻SCD的重要病因，主要包括：

1. 肥厚型心肌病(HCM)：MYH7和MYBPC3基因变异占病例的70-80%，导致左心室异常增厚。研究显示携带细肌丝蛋白基因(TNNT2、TNNI3)变异的儿童更易发生非持续性室速。
2. 致心律失常性心肌病(ACM)：PKP2和DSG2等桥粒蛋白基因变异导致心肌纤维脂肪替代，Holmstrom等报道其占年轻SCD病例的19%。
3. 扩张型心肌病(DCM)：TTN截断变异在儿科DCM患者中检出率达13%，Wang等发现携带TTN、NKX2-5变异的患儿诊断后1年内死亡率高达90%。

离子通道病
原发性心电疾病在分子尸检阴性病例中占比显著：

1. 长QT综合征(LQTS)：KCNQ1(LQT1)和KCNH2(LQT2)变异最常见，Stattin等在15例不明原因死亡中发现4个LQTS相关变异。
2. Brugada综合征(BrS)：SCN5A变异在儿童BrS患者中检出率达46%，携带者心律失常风险显著增加。
3. 儿茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)：RYR2基因的纯合多外显子重复在Amish人群中被发现与运动相关猝死密切相关。
4. 钙调蛋白病：CALM2错义突变可同时导致LQTS和CPVT表型，Crotti等报道19%的患者在16岁前发生SCD。

多因素遗传贡献

1. 婴儿猝死综合征(SIDS)：Tester等发现12.6%的SIDS病例携带心脏通道病相关变异，三重风险模型解释了遗传与环境因子的交互作用。
2. 二尖瓣脱垂(MVP)：Giudicessi等报道MVP合并SCD病例中50%存在致病变异，远高于无MVP者(13%)。
3. 癫痫相关猝死：Puckelwartz等通过全基因组测序在6%的年轻猝死者中检出癫痫相关致病变异。

分子尸检应用
分子尸检将年轻SCD的病因诊断率从传统尸检的20%提升至35%以上：

1. 级联筛查：Chmielewski等证实对≥3名亲属进行筛查可获得47%的诊断率。
2. 变异解读挑战：Finocchiaro等在运动员猝死系列中发现60%的VUS，强调需结合家系共分离分析。
3. 种族差异：非洲裔美国人KCNQ1变异检出率是白种人的2-3倍，但VUS率高达60%，反映数据库代表性不足。

结论与展望
本综述系统证实了特定遗传变异与年轻SCD的明确关联，为风险分层和预防提供了分子基础。未来需在以下方向深入探索：

1. 开发整合多组学数据的精准预测模型
2. 扩大不同族群的基因组数据库
3. 建立标准化的尸检后基因检测流程
4. 开展功能基因组学研究阐明VUS的临床意义
   这些努力将推动从基因诊断到个性化预防的转化，最终降低年轻人群的SCD负担。