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为探讨肝母细胞瘤对安罗替尼（一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂）的原发性耐药机制，研究人员利用体内外模型开展研究。发现安罗替尼可上调 GAD1 表达、增加 GABA 积累诱导耐药，敲低 GAD1 可增强其抑癌效果，为克服耐药提供新方向。
原发性耐药降低了许多抗癌疗法的疗效。安罗替尼（anlotinib）作为一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在治疗肝母细胞瘤（hepatoblastoma）中显示出潜力。本研究利用体内外模型探讨 γ- 氨基丁酸（GABA）在安罗替尼耐药中的作用。
将 HuH-6 肝母细胞瘤细胞植入裸鼠体内，评估安罗替尼对肿瘤生长的影响。通过靶向神经递质的代谢组学分析异种移植肿瘤组织中的神经递质代谢。在体外，用安罗替尼处理 HuH-6 和 HepG2 细胞，评估 GABA 合成、降解及相关蛋白表达的变化。
结果显示，安罗替尼显著抑制 HuH-6 肿瘤生长，但效果不如顺铂。靶向神经递质的代谢组学显示，安罗替尼处理的肿瘤中 GABA 水平升高。安罗替尼处理还上调了 GABA 合成关键酶 GAD1 的蛋白表达。在体外，安罗替尼处理增强了肝母细胞瘤细胞的 GABA 释放和 GAD1 表达。外源性 GABA 刺激在体外促进细胞增殖，在体内促进肿瘤生长。值得注意的是，GAD1 敲低在体外和体内均增强了安罗替尼对肝母细胞瘤的抑制作用。
结论表明，安罗替尼通过上调 GAD1 和增加 GABA 积累诱导肝母细胞瘤的原发性耐药。靶向 GAD1 可能增强安罗替尼的治疗效果并帮助克服耐药。
影响包括：安罗替尼上调 GAD1 以增强 GABA 合成，通过激活肿瘤微环境中促进肿瘤的 GABA 信号传导驱动肝母细胞瘤的原发性耐药；首次确定 GAD1/GABA 轴是安罗替尼耐药的关键介导因素，扩展了对神经递质驱动的儿童癌症药物耐受性的理解；GAD1 敲低与安罗替尼协同克服耐药，在临床前模型中建立了增强抗肿瘤疗效的联合策略；提出靶向 GABA 代谢以优化基于安罗替尼的治疗，解决难治性肝母细胞瘤治疗中未满足的需求。
