ASK1 抑制剂 Selonsertib 的血浆蛋白质组特征与糖尿病肾病 MOSAIC 随机试验疗效的关联研究

推荐 糖尿病肾病（DKD）危害重大，氧化应激是其重要驱动因素。研究人员围绕 ASK1 抑制剂 Selonsertib 展开研究，分析其在 MOSAIC 试验中的血浆蛋白质组特征。发现其可调节炎症、纤维化等通路，且对基线肾功能差患者效果更显著，为 DKD 治疗提供新方向。

论文解读

糖尿病肾病（DKD）如同潜伏在人体内的 “沉默杀手”，作为全球最常见的慢性疾病之一，它如同一张巨大的网，紧紧缠绕着约 40% 的 2 型糖尿病（T2DM）患者，成为慢性肾脏病（CKD）的主要诱因。在美国，糖尿病患者人数如滚雪球般增长，从过去到 2060 年预计将突破 6000 万，随之而来的是每年超 12 万新增终末期肾病（ESRD）患者，医保支出更是高达数百亿美元，给个人、社会和经济都带来了沉重负担。

在 DKD 的发病机制中，氧化应激如同点燃导火索的火花，高血糖浓度引发一系列反应，生成活性氧（ROS），激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，而凋亡信号调节激酶 1（ASK1，MAP3K5）作为氧化应激信号通路的关键介质，在其中扮演着重要角色。尽管动物模型显示抑制 ASK1 可能改善肾损伤，但此前 Selonsertib 在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等疾病的临床试验中效果不佳，其在 DKD 中的作用机制和疗效仍不明确。

为了揭开这些谜团，美国吉利德科学公司（Gilead Sciences Inc.）的研究人员开展了相关研究，旨在探索 Selonsertib 在 DKD 中的生物学效应和作用机制。研究成果发表在《BMC Nephrology》上。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：一是利用 SomaLogic 7K 平台对 MOSAIC 试验中患者的血浆样本进行蛋白质组分析，检测基线和第 48 周的蛋白质变化；二是通过 ELISA 检测全血裂解物中磷酸化 ASK1（pASK1）水平，评估 Selonsertib 对 ASK1 活性的抑制作用；三是运用统计分析方法，如稳健回归模型，分析蛋白质与 eGFR 及其斜率的关联，以及 Selonsertib 治疗对蛋白质组的影响。样本来源于 MOSAIC 试验中超过 300 名随机分组的 2 型糖尿病合并中重度 DKD 患者，其中 225 名患者有完整的 SomaScan 数据。

研究结果

1. ASK1 活性的抑制

在 NCT02177786 的 2a 期临床研究中，18mg Selonsertib 治疗使 pASK1 水平降低超过 92%，表明其能高效抑制 ASK1 激酶活性，且对 p38 MAPK 磷酸化的抑制达 50-60%，证实了 Selonsertib 对 ASK1 信号通路的上游抑制作用。

2. 生物标志物与 eGFR 及斜率的关联

通过分析血浆蛋白质组与基线 eGFR 及 eGFR 斜率的关联，发现 461 种蛋白质与基线 eGFR 显著相关，614 种与 eGFR 斜率相关，其中 318 种重叠。这些蛋白质包括 TNFR1、TNFR2、Cystatin-C 等已知肾功生物标志物，且肾脏炎症风险特征（KRIS）蛋白与 eGFR 及斜率呈负相关，验证了实验方法的有效性。

3. Selonsertib 活性特征的鉴定

Selonsertib 治疗 48 周后，57 种蛋白质显著下调，仅 APLP1 上调，形成 Selonsertib 活性特征（SAS）。4 周导入期分析显示，56 种蛋白在早期即有类似调节，表明作用迅速且稳定。SAS 蛋白大多与基线 eGFR 和 eGFR 斜率相关，且其编码基因在肾脏高表达，在 DKD 中上调，提示来源于肾脏并参与 DKD 病理。

4. SAS 蛋白与疾病分子病理的关联

通路分析表明，SAS 蛋白富集于炎症（如 OLR1、CXCLs）、纤维化（如 MMPs、PDGFs、THBS1）、凋亡（如 SPARC、TIMP3）和氧化应激（如 HB-EGF、PAI-1）通路，这些均为 DKD 的关键驱动因素，且部分与 ASK1 信号相关，揭示了 Selonsertib 通过多通路发挥作用。

5. SAS 蛋白变化与 Selonsertib 疗效的关联

在基线 eGFR 严重降低的患者中，Selonsertib 治疗使 SAS 标志物水平稳定或下降，而安慰剂组升高，且 SAS 标志物变化与 eGFR 斜率改善相关。例如 PDGFD 随 eGFR 每降低 10 点升高 27%，Selonsertib 则使其降低约 28%，表明 SAS 可作为药物应答生物标志物，反映 Selonsertib 对严重 DKD 患者的保护作用。

研究结论与讨论

本研究首次深入探讨了 Selonsertib 在 DKD 中的生物标志物效应，发现其通过抑制 ASK1，调节炎症、纤维化、凋亡和氧化应激相关的血浆蛋白质组，减缓 eGFR 下降，尤其对基线肾功能严重受损患者效果显著。这不仅为 Selonsertib 的疗效提供了分子证据，还鉴定出潜在的生物标志物用于监测药物反应和疾病进展。

研究结果提示，ASK1 抑制可能是 DKD 治疗的有效策略，且患者选择可基于肾功能状态。此外，ASK1 作为氧化应激的关键节点，其抑制剂在其他氧化应激相关疾病如心血管、神经和呼吸系统疾病中也具有潜在应用价值。然而，更长时间的研究仍需开展，以全面评估其在不同病情患者中的治疗益处。本研究成功将临床前模型与临床数据相结合，为 DKD 的精准治疗和药物开发奠定了基础，照亮了 DKD 治疗的新方向。