靶向ASCT2降解的元花碱(YC)通过抑制谷氨酰胺代谢抑制头颈癌生长的机制研究

头颈鳞状细胞癌(HNSCC)高度依赖谷氨酰胺代谢，但关键转运体ASCT2的靶向治疗仍存空白。研究人员通过虚拟筛选发现元花碱(YC)能以1.43-6.46 μM的IC50值抑制肿瘤细胞，并首次揭示YC通过招募E3泛素连接酶RNF5促进ASCT2降解，阻断谷氨酰胺摄取导致线粒体功能障碍，为HNSCC治疗提供新策略。

　　

头颈鳞状细胞癌(HNSCC)细胞表现出对谷氨酰胺代谢的显著依赖，而丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运体2(ASCT2)作为关键谷氨酰胺转运蛋白，其过度表达与肿瘤进展密切相关。研究团队通过虚拟筛选结合细胞毒性实验，从15个候选化合物中鉴定出元花碱(yuanhuacine, YC)对HN6、CAL33和SCC7细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)分别为1.43、6.62和6.46 μM。机制研究表明，0.3-5 μM浓度的YC能剂量依赖性诱导E3泛素连接酶RNF5介导的ASCT2蛋白降解，显著抑制谷氨酰胺摄取。这种代谢干扰导致线粒体功能紊乱，进而增强YC的抗肿瘤效果。该发现不仅揭示了ASCT2调控网络在HNSCC治疗中的重要性，更为开发靶向谷氨酰胺代谢的新型抗癌药物提供了理论依据。