脂肪细胞特异性因子 SIRT3，能否打破肥胖代谢紊乱的 “僵局”？

肥胖伴随脂肪组织巨噬细胞积累与促炎极化，引发系统性炎症与胰岛素抵抗。研究人员围绕脂肪细胞 SIRT3 展开研究，发现其通过激活 CPT2 调节 L - 肉碱（LC）代谢，改善胰岛素敏感性，为肥胖相关代谢病提供新策略。

　　

肥胖如同现代社会的隐形杀手，悄然侵蚀着人类健康。当我们享受着高热量饮食带来的愉悦时，脂肪组织正经历着一场 “无声的战争”：过度堆积的脂肪细胞不仅引发代谢紊乱，还会 “招募” 大量巨噬细胞并使其向促炎表型极化，释放如 IL-1β、TNF-α 等炎症因子，最终导致胰岛素抵抗和系统性炎症。然而，脂肪细胞与巨噬细胞之间这场 “炎症对话” 的分子机制却一直迷雾重重，尤其是脂肪细胞特异性因子在其中扮演的角色亟待破解。

为了揭开这层神秘面纱，澳门大学中华医药研究院、广东医科大学等国内研究机构的科研团队聚焦于线粒体去乙酰化酶 Sirtuin 3（SIRT3）展开深入研究。他们发现，在肥胖状态下，脂肪细胞中 SIRT3 的表达显著下调，而其功能异常可能是连接脂质代谢紊乱与炎症反应的关键环节。这项发表在《Cell Death》上的研究，犹如一把钥匙，有望打开肥胖相关代谢疾病治疗的新大门。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：构建脂肪细胞特异性 SIRT3 过表达小鼠模型（AT-SIRT3OE），通过腺相关病毒（AAV）载体实现 SIRT3 在脂肪组织的特异性表达；运用代谢组学分析脂肪细胞培养上清中的代谢物变化；借助流式细胞术检测巨噬细胞表型；利用 Seahorse XF 技术评估线粒体代谢功能；通过免疫共沉淀和酶活性检测验证 SIRT3 与肉碱棕榈酰转移酶 2（CPT2）的相互作用。此外，研究中还涉及骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）的分离培养、细胞共培养体系以及基因敲低技术等。

AT 特异性 SIRT3 过表达改善胰岛素抵抗且不依赖肥胖程度

研究人员利用 AP2 启动子驱动的 AAV 载体，成功构建了脂肪细胞特异性 SIRT3 过表达小鼠。尽管 AT-SIRT3OE 小鼠在正常饮食（RD）和高脂饮食（HFD）下的体重、脂肪量及能量摄入均无显著变化，但在 HFD 喂养时，其空腹血糖、血清胰岛素水平及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）显著改善，葡萄糖耐量试验（GTT）和胰岛素耐量试验（ITT）结果也表明胰岛素敏感性显著提升。这表明 SIRT3 的作用并非通过减轻体重或减少脂肪堆积实现，而是直接改善代谢稳态。

SIRT3 抑制脂肪组织巨噬细胞浸润与促炎极化

在 HFD 诱导的肥胖小鼠中，AT-SIRT3OE 显著减少了附睾白色脂肪组织（eWAT）中的巨噬细胞浸润，降低了促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）和趋化因子（MCP-1、MIP-1α 等）的表达。免疫组化结果显示，促炎巨噬细胞标记物 CD11c 的阳性表达显著减少，而抗炎标记物 CD206 无明显变化。这说明 SIRT3 通过抑制巨噬细胞的招募和促炎极化，减轻了脂肪组织炎症微环境。

脂肪细胞 SIRT3 通过调控肉碱代谢影响巨噬细胞功能

代谢组学分析发现，SIRT3 过表达的脂肪细胞培养上清中 L - 肉碱（LC）水平显著升高，而长链酰基肉碱（如棕榈酰 - L - 肉碱，PC）水平降低。外源性 LC 处理可抑制巨噬细胞的促炎表型（如 TNF-α、iNos 表达减少），而 PC 则抑制抗炎表型（如 Mrc1、Arg1 表达降低）。进一步研究表明，LC 可增强巨噬细胞的脂肪酸氧化（FAO）能力，而 PC 则抑制这一过程，揭示了肉碱代谢在巨噬细胞极化中的关键作用。

SIRT3 通过激活 CPT2 调节肉碱池

机制研究发现，SIRT3 可直接结合并去乙酰化 CPT2，激活其酶活性，促进长链脂肪酸从酰基肉碱向游离脂肪酸的转化，从而增加 LC 生成并减少 LCAC 积累。在 CPT2 敲低的脂肪细胞中，SIRT3 过表达诱导的 LC 积累和抗炎效应被显著逆转，证实了 CPT2 在 SIRT3 调控通路中的核心地位。此外，NF-κB 信号通路的激活在 SIRT3 缺失时显著增强，而 LC 处理可抑制该通路的磷酸化，提示 SIRT3 通过抑制炎症信号传导进一步发挥作用。

研究结论与意义

这项研究首次揭示了脂肪细胞 SIRT3 通过 “CPT2-LC 代谢轴” 调控巨噬细胞极化的新机制。SIRT3 通过激活 CPT2 促进 FAO，增加 LC 释放并减少促炎型 LCAC 的积累，从而抑制巨噬细胞的促炎表型，改善肥胖相关的代谢紊乱。这一发现不仅为理解脂肪细胞 - 巨噬细胞互作提供了新视角，也为开发靶向 SIRT3 的代谢疾病治疗策略奠定了基础。例如，通过激活脂肪细胞中的 SIRT3 或补充 LC，有望在不依赖减重的情况下减轻炎症反应和胰岛素抵抗，为肥胖、2 型糖尿病等代谢性疾病的治疗开辟新途径。未来研究可进一步探索 SIRT3 激动剂的临床转化潜力，以及肉碱代谢在其他炎症性疾病中的作用，让基础研究的成果早日惠及临床患者。