化疗诱导巨噬细胞CXCL7通过STAT1/PHGDH-丝氨酸代谢轴与SAM旁分泌反馈驱动M2极化促进肿瘤化疗耐药

本研究针对结直肠癌(CRC)化疗耐药这一临床难题，揭示了肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中CXCL7表达通过STAT1/PHGDH-丝氨酸代谢轴和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)旁分泌反馈促进M2极化的新机制。研究人员通过多组学分析和体内外实验证实，化疗诱导的CXCL7/CXCR2-STAT1信号通路激活PHGDH转录，增强丝氨酸代谢并促进SAM分泌，进而形成TAMs与肿瘤细胞的正反馈循环。该发现为克服CRC化疗耐药提供了新的靶向治疗策略。

　　

在结直肠癌治疗领域，化疗耐药如同顽固的堡垒，始终是临床医生难以攻克的难题。尽管5-氟尿嘧啶(5-FU)和奥沙利铂等化疗药物已广泛应用，但多数患者最终会产生耐药性，导致治疗失败。这种耐药现象背后隐藏着肿瘤微环境中细胞间的复杂对话，特别是肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)这一"叛变"的免疫细胞群体。它们本应抵御肿瘤侵袭，却在肿瘤微环境的"洗脑"下转变为促进肿瘤生长和耐药的帮凶。更令人困惑的是，化疗药物本身竟会加剧这种"叛变"，形成越治疗越耐药的恶性循环。

中山大学附属第八医院等机构的研究团队通过多学科交叉研究，发现巨噬细胞分泌的CXCL7是驱动这一恶性循环的关键分子。研究显示，化疗药物诱导肿瘤细胞与巨噬细胞相互作用，显著上调巨噬细胞中CXCL7的表达。这种趋化因子通过激活肿瘤细胞表面的CXCR2受体，触发干扰素信号通路，进而通过STAT1转录上调丝氨酸合成途径的关键酶PHGDH。这种代谢重编程导致S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的旁分泌增加，不仅直接促进肿瘤细胞耐药，还反馈性地诱导巨噬细胞向促肿瘤的M2表型极化，形成自给自足的耐药微环境。这项突破性研究发表在《Cell Death and Disease》杂志，为破解结直肠癌化疗耐药提供了全新的理论框架和治疗靶点。

研究人员采用多种关键技术方法开展研究：通过TCGA数据库和临床样本分析CXCL7表达与化疗耐药的关系；利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)和多重免疫组化(mIHC)定位CXCL7表达来源；建立体外共培养系统和多种小鼠模型（包括异种移植、同源移植和AOM/DSS诱导模型）验证机制；结合RNA测序、代谢组学和CHIP-qPCR等技术阐明STAT1-PHGDH-SAM信号轴的作用。

研究结果部分首先揭示了CXCL7在化疗耐药肿瘤中的表达特征。通过对TCGA数据库和60例临床样本的分析发现，CXCL7在化疗耐药CRC组织中显著上调，且与临床分期、T分期、N分期等不良预后因素正相关。单细胞测序和免疫组化证实CXCL7主要来源于肿瘤相关巨噬细胞，特别是在化疗后明显增加。体外实验显示，化疗药物通过促进肿瘤细胞与巨噬细胞的相互作用诱导CXCL7表达，而非直接作用于巨噬细胞。

在机制探索部分，研究发现CXCL7+巨噬细胞通过CXCR2受体激活肿瘤细胞中的干扰素信号通路。STAT1作为关键转录因子直接结合PHGDH启动子区域，促进其转录表达。这种上调导致丝氨酸代谢通路的活化，代谢组学分析显示其下游产物SAM显著增加。功能实验证实，抑制PHGDH或STAT1均可逆转CXCL7介导的化疗耐药，而补充SAM则能部分恢复耐药表型。

研究还发现了一个精妙的反馈循环：肿瘤细胞中CXCL7诱导产生的SAM通过旁分泌作用促进巨噬细胞M2极化。这种极化状态又维持了CXCL7的高表达，形成持续放大的耐药信号。在AOM/DSS小鼠模型中，CXCL7中和抗体能有效阻断这一循环，增强化疗敏感性。

临床相关性分析进一步验证了实验室发现。60例CRC样本显示CXCL7表达与p-STAT1、PHGDH和M2标记物CD206呈显著正相关，证实了这一信号轴在人体肿瘤中的重要性。

这项研究首次系统阐明了CXCL7/CXCR2-STAT1-PHGDH-SAM信号轴在CRC化疗耐药中的核心作用，揭示了代谢-免疫交叉对话的新机制。其重要意义体现在三个方面：首先，明确了TAMs来源的CXCL7是化疗耐药的驱动因素，为靶向肿瘤微环境提供了新思路；其次，发现了STAT1调控PHGDH转录的新功能，拓展了对代谢重编程机制的认识；最后，阐明了SAM作为免疫代谢调节分子的作用，为开发联合治疗策略奠定了理论基础。这些发现不仅对CRC治疗具有重要指导价值，也为其他肿瘤类型的耐药研究提供了范式参考。