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为解决传统动物模型在生物制剂血液毒性评估中存在的种属差异等问题，研究人员开发人骨髓微生理系统（BM-MPS）。该系统支持多谱系造血分化，验证其可预测免疫疗法血液毒性，为生物制剂临床前安全评估提供新工具。
论文解读
在药物研发领域，生物制剂（如单克隆抗体、细胞因子等）因靶向性强等优势占据重要地位，但其潜在的血液毒性（如血小板减少、贫血等）评估面临挑战。传统动物模型因种属免疫差异、伦理限制等，难以准确预测人体反应。开发能模拟人体骨髓微环境的体外模型，成为提升生物制剂临床前安全性评估准确性的关键。
在此背景下，德国 TissUse GmbH 与瑞士罗氏制药的研究人员合作，开展了人骨髓微生理系统（Bone Marrow Microphysiological System, BM-MPS）的研究。相关成果发表于《Communications Biology》，为生物制剂的血液毒性评估提供了新范式。
关键技术方法
研究采用微流控芯片技术构建 BM-MPS，核心包括：①陶瓷支架（羟基磷灰石涂层氧化锆支架）搭载人骨髓间充质基质细胞（MSCs）和 CD34?造血干祖细胞（HSPCs），形成三维培养体系；②动态灌注培养系统维持长期培养（最长 31 天）；③流式细胞术、RNA 测序（RNA-seq）、细胞因子定量（Luminex 检测）等多组学分析手段；④引入自体 / 异基因 T 细胞构建免疫功能化模型（iBM-MPS）。样本来源于健康人骨髓分离的原代细胞，确保模型的临床相关性。
研究结果
1. 基质区室维持成骨表型及多谱系分化能力
- 通过 RNA-seq 证实，陶瓷支架上的 MSCs 在培养 24 天内维持成骨细胞表型，高表达骨形成相关通路（如细胞外基质胶原沉积）。
- 添加特定细胞因子组合（如 EPO、IL-3、G-CSF 等）可诱导 CD34?细胞向红系（CD45?CD235?）、髓系（CD15?）、自然杀伤细胞（NK 细胞，CD56?）多谱系分化，且分化阶段与体内成熟过程一致（如红系从 BFU-E 发育至正染红细胞）。
2. 炎症因子诱导造血谱系失衡及可逆性反应
- 白细胞介素 - 1β（IL-1β）、脂多糖（LPS）处理 10 天可显著抑制红系分化（BFU-E/CFU-E 阶段停滞），促进髓系增殖（粒细胞成熟加速），并诱导非经典单核细胞（CD14?CD16?）增多。
- 干扰素 -γ（IFN-γ）则抑制造血干细胞（HSPCs）增殖，减少红系和巨核系细胞，部分效应在药物撤除后可逆，表明模型可模拟临床炎症状态下的造血调控。
3. 转铁蛋白受体（CD71）靶向抗体的血液毒性验证
- 野生型 Fc 抗体（TfR-FcWT）通过 Fcγ 受体介导，显著减少红系祖细胞（BFU-E/CFU-E/ 早期成红细胞），而 Fc 沉默型抗体（TfR-FcSilent）无此效应，证实 Fc 效应功能在血液毒性中的关键作用。
- 机制上与红系祖细胞高表达 CD71，引发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）相关，模型成功复现临床前动物研究中的毒性表型。
4. T 细胞双特异性抗体（TCBs）的免疫毒性评估
- 在异基因 /iBM-MPS 中，ESK1-like TCB（靶向 HLA-A2）和 CD33-TCB 诱导 T 细胞活化（CD69?/PD-1?表达升高），导致造血细胞显著减少（约 70%），呈现 “脱靶毒性”。
- 自体模型中，CD33-TCB 特异性杀伤 CD33?髓系细胞及祖细胞，验证其 “on-target off-tumor” 毒性机制，且毒性程度与临床预期一致。
结论与意义
本研究开发的 BM-MPS 通过模拟骨髓三维微环境、动态灌注及免疫细胞互作，实现了对生物制剂血液毒性的体外精准评估。其核心优势包括：①突破传统模型的种属限制，提供人类相关数据；②支持多谱系分化和免疫功能化，适用于复杂分子（如 TCBs、Fc 效应抗体）的机制研究；③动态监测和可逆性评估，助力剂量优化和毒性恢复预测。
尽管模型尚未完全模拟 B 细胞发育及血管系统，但其在预测抗体药物、细胞因子等的血液安全性方面已展现显著潜力，为减少动物实验、加速生物制剂临床转化提供了创新工具。未来可进一步整合多器官芯片系统，推动个性化药物研发和精准毒理学的发展。
