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为探究混合免疫人群中抗 SARS-CoV-2 抗体的保护力关联，研究人员对 4496 名日本成年人开展前瞻性队列研究，发现抗核衣壳（N）抗体水平与症状性及无症状感染风险降低显著相关，尤其对混合免疫者再感染防护意义重大。
研究背景
新冠疫情持续至今，尽管基于刺突蛋白（Spike, S）的疫苗在人群中建立了较高的血清抗体覆盖率，但 Omicron 变异株的广泛传播导致感染风险居高不下，具有疫苗诱导和自然感染双重免疫的 “混合免疫” 人群逐渐增多。早期研究显示，传统疫苗诱导的抗刺突抗体（anti-S）在 Omicron 流行阶段对感染的保护力下降，尤其是无症状感染和再感染的防控效果亟待明确。此外，无症状感染和未确诊的再感染病例对疫情动态的影响被低估，传统仅关注症状性感染的研究可能无法全面反映真实保护力。因此，亟需明确混合免疫人群中与预防再感染相关的免疫标志物，为优化疫苗设计和疫情防控策略提供科学依据。
日本国立感染症研究所（National Institute of Infectious Diseases）的研究团队针对这一科学问题，开展了一项全国性血清流行病学调查，旨在分析血清抗 SARS-CoV-2 抗体水平（包括抗刺突抗体、抗核衣壳抗体（anti-N）和 Omicron BA.5 中和抗体）与感染保护力的相关性，尤其是在混合免疫人群中的独特作用。该研究成果发表于《Communications Medicine》，为理解新冠免疫保护机制提供了新视角。
关键技术方法
研究采用前瞻性队列研究设计，于 2022 年 12 月至 2023 年 2 月 Omicron BA.5 流行期间，在日本宫城、东京、爱知、大阪和福冈五县通过多阶段随机抽样，纳入 4496 名成年参与者，进行两次血液采样和抗体检测。主要技术包括：
- 血清抗体检测：使用电化学发光免疫分析法（ECLIA）检测抗 S 抗体（结合域）和抗 N 抗体水平，以 COI 值（Cutoff Index）和 BAU/mL 为定量标准；
- 活病毒中和试验：针对原始株和 Omicron BA.5 变异株，测定血清中和抗体滴度（NT）；
- 感染病例定义：通过诊断记录、自我检测确认及抗 N 抗体血清转换（≥4 倍升高或 COI≥1.0）识别新感染和再感染病例，区分症状性与无症状性感染；
- 统计模型：运用贝叶斯广义加性模型（GAM）和倾向得分匹配法，评估抗体水平与感染风险的相关性，控制年龄、性别、合并症、疫苗接种等混杂因素。
研究结果
1. 抗体水平与感染风险的相关性
- 抗 N 抗体的关键作用：较高的抗 N 抗体水平与症状性感染和无症状感染风险显著降低均呈强相关。在混合免疫人群中，抗 N 抗体水平对数每增加 1 单位，再感染风险降低约 50%。相比之下，抗 S 抗体和 BA.5 中和抗体仅与症状性感染风险降低相关，对无症状感染的保护力有限。
- 保护阈值的差异：达到 90% 感染风险降低的抗 N 抗体阈值为 17.2 COI（无症状感染）和 1.0 COI（症状性感染），而抗 S 抗体需高达 10,209 BAU/mL 才能对症状性感染提供同等保护，对无症状感染则无显著阈值。
2. 混合免疫人群的独特免疫特征
- 抗 N 抗体作为感染诱导免疫的标志物：混合免疫者的抗 N 抗体主要由既往感染诱导，其水平与再感染风险呈独立负相关，而抗 S 抗体和中和抗体因受疫苗和感染双重影响，与再感染的相关性较弱。
- 无症状感染的高比例：混合免疫人群中仅 5.6% 的再感染病例表现为症状性感染，94.4% 为无症状或未确诊感染，提示抗 N 抗体可能通过黏膜免疫或细胞免疫机制抑制上呼吸道病毒复制。
3. 抗体动力学与长期保护潜力
- 抗 N 抗体的持久性：初次感染后抗 N 抗体峰值出现在 69 天，约 621 天降至阴性阈值以下；而再感染诱导的抗 N 抗体峰值为初次感染的 4.8 倍，持续时间显著延长（>500 天），表明再感染可增强抗体应答的强度和持久性。
- 与 T 细胞免疫的潜在关联：抗 N 抗体水平与核衣壳特异性 CD4?/CD8? T 细胞应答呈正相关，提示其可能作为反映细胞免疫强度的替代标志物。
结论与讨论
本研究首次明确抗核衣壳抗体（anti-N）是预防 SARS-CoV-2 无症状感染和再感染的关键免疫标志物，尤其在混合免疫人群中，其保护力独立于抗 S 抗体和中和抗体。这一发现挑战了传统以抗 S 抗体为核心的免疫保护评估体系，揭示了感染诱导的非中和性免疫（如细胞免疫和黏膜免疫）在防控再感染中的重要性。
研究结果为开发新一代新冠疫苗提供了新方向：靶向核衣壳蛋白（N）设计疫苗，或通过模拟混合免疫诱导强效抗 N 抗体应答，可能更有效地抑制病毒传播和再感染。此外，抗 N 抗体可作为血清流行病学监测的核心指标，用于评估人群真实感染负荷和免疫保护水平。
尽管研究存在观察期较短、仅纳入日本成年人群等局限性，但其结论与英国儿童队列研究一致，提示抗 N 抗体的保护作用可能具有跨人群普遍性。未来需进一步探索抗 N 抗体与黏膜 IgA、T 细胞免疫的协同机制，以及在其他 Omicron 亚变体流行中的适用性，为全球新冠防控策略提供更全面的科学依据。
