靶向粘附 GPCR 的变构调节纳米抗体开发及其治疗潜力研究

为解决受体对内源性激动剂响应的变构调节难题，研究人员开展靶向粘附 G 蛋白偶联受体 ADGRG2 N 端片段的纳米抗体研究，获 Nb23-bi 纳米抗体，可增强脱氢表雄酮（DHEA）诱导的 ADGRG2 激活并逆转突变功能异常，为 aGPCR 变构调节剂开发提供模板。

　　

研究发现一种靶向粘附 G 蛋白偶联受体 ADGRG2 N 端片段的纳米抗体，其可通过变构作用增强内源性激动剂脱氢表雄酮（DHEA）诱导的受体激活，并恢复突变受体的信号传导功能。通过结合结构表征、交联质谱、突变分析和分子动力学模拟，阐明了 Nb23-bi 调节 DHEA 结合口袋构象变化的变构机制。动物实验显示，Nb23-bi 可增强 DHEA 在缓解睾丸炎症和逆转突变缺陷中的作用。该研究开发了 ADGRG2 的变构纳米抗体，并为逆转疾病相关功能异常提供了新见解，有望为其他 aGPCRs 的变构调节剂开发提供借鉴。