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为探究 NMDA 受体拮抗剂对工作记忆及 γ 振荡的影响和 GluN2D 亚基作用，研究人员对野生型和 GluN2D 敲除小鼠进行 TUNL 任务训练，检测药物处理后行为及电生理变化。发现 PCP 对工作记忆和海马 γ 振荡的影响依赖 GluN2D，且所有药物均干扰任务诱导的低 γ 活动，为精神分裂症认知机制研究提供新视角。
在大脑的复杂神经网络中，工作记忆的正常运行依赖于锥体神经元与 GABA 能中间神经元之间同步的网络振荡。精神分裂症患者普遍存在工作记忆缺陷，且这一症状难以被现有抗精神病药物有效改善，严重影响患者的社会功能和生活质量。同时，患者脑内 γ 振荡（30-100Hz）呈现异常模式，如基线 γ 功率升高但任务诱导的 γ 活动减弱，这些现象与认知功能障碍密切相关。然而，NMDA 受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）拮抗剂诱发类似精神分裂症症状的神经机制，尤其是其对工作记忆和 γ 振荡的影响及分子靶点，仍需深入探究。
为揭示这些科学问题，澳大利亚莫纳什大学（Monash University）的研究团队开展了相关研究。他们通过基因敲除技术和电生理记录等方法，系统分析了 NMDAR 拮抗剂对小鼠工作记忆行为和脑区 γ 振荡的影响，以及 GluN2D 亚基在其中的作用。研究成果发表在《Neuropsychopharmacology》，为理解精神分裂症的病理机制和开发新疗法提供了重要依据。
研究主要采用以下关键技术方法：
- 行为学检测：利用 TUNL（Trial-Unique-Non-match to Location）触屏任务评估小鼠工作记忆，通过不同延迟时间和选择正确率量化记忆表现。
- 电生理记录：在小鼠前额叶皮层（PFC）和海马区植入电极，同步记录局部场电位（LFP），分析基线和任务期间的 γ 振荡功率变化。
- 药物干预：对野生型（WT）和 GluN2D 敲除（KO）小鼠腹腔注射 (S)- 氯胺酮、(R)- 氯胺酮、苯环利定（PCP）、MK-801 等 NMDAR 拮抗剂，观察药物剂量和基因型对行为及电生理的影响。
研究结果
1. PCP 对工作记忆的影响依赖于 GluN2D 亚基
在 TUNL 任务中，PCP（1mg/kg）显著降低 WT 小鼠的工作记忆正确率（p=0.001），但对 GluN2D-KO 小鼠无显著影响（p=0.79）。而 MK-801（0.3mg/kg）、(S)- 氯胺酮（30mg/kg）和 (R)- 氯胺酮（30mg/kg）在两种基因型小鼠中均导致正确率下降。这表明 PCP 诱导的工作记忆损伤依赖于 GluN2D 亚基，而其他药物可能通过不同机制发挥作用。
2. 基线 γ 振荡的基因型和药物特异性变化
- 海马区：PCP 显著增加 WT 小鼠基线海马 γ（30-80Hz）功率（p=0.0015），但在 GluN2D-KO 小鼠中无此效应（p=0.92）。其他药物对海马基线 γ 功率无显著影响。
- 前额叶皮层：所有 NMDAR 拮抗剂均显著升高 WT 和 GluN2D-KO 小鼠的前额叶基线 γ 功率（p<0.05），其中 PCP 和 MK-801 对 WT 小鼠的作用更显著。
3. 任务诱导的低 γ 振荡与工作记忆表现相关
在任务维持阶段，小鼠正确完成任务时，海马低 γ（30-40Hz）功率显著升高（p=0.024），而错误选择时无此变化。然而，所有 NMDAR 拮抗剂均破坏了这一响应依赖性的低 γ 功率增加，提示任务诱导的低 γ 活动是工作记忆维持的电生理标志，其异常与记忆损伤密切相关。
研究结论与讨论
本研究证实，PCP 通过作用于海马区 NMDAR 的 GluN2D 亚基，同时影响基线 γ 振荡和工作记忆，而其他 NMDAR 拮抗剂可能通过非 GluN2D 依赖途径干扰记忆。任务诱导的海马低 γ 振荡是工作记忆维持的关键神经相关物，其被 NMDAR 拮抗剂广泛破坏，这与精神分裂症患者的 γ 振荡异常模式一致。
研究首次结合行为学和电生理记录，在体揭示了 GluN2D 亚基在 NMDAR 拮抗剂诱导的神经振荡和认知缺陷中的特异性作用，为精神分裂症的 “NMDAR 功能低下假说” 提供了新证据。此外，TUNL 任务中低 γ 振荡与行为表现的动态关联，为开发基于神经振荡的认知功能监测和干预手段奠定了基础。未来针对 GluN2D 亚基或 γ 振荡异常的靶向治疗，可能为改善精神分裂症患者的工作记忆缺陷开辟新方向。
