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【编辑推荐】为探究脑膜瘤遗传机制，研究人员对 4 个家族及 4 例散发性病例行外显子测序，在 9 个潜在新基因中发现种系变异，并在 76 例散发病例中验证。发现 18 个种系和 58 个体细胞变异，揭示新遗传风险因素，为靶向治疗提供方向。
脑膜瘤是起源于脑和脊髓周围脑膜蛛网膜细胞的常见颅内肿瘤，约占所有脑肿瘤的 35%。尽管多数脑膜瘤为良性，但仍有 20% 表现出恶性行为，具有复发或进展倾向，且约 1-5% 的病例为家族性。目前已知 NF2（神经纤维瘤病 2 型基因）致病性变异是约 60% 脑膜瘤的病因，但在非 NF2 相关病例中，遗传机制仍不明确。此外，虽然已有 20 多个基因被报道存在体细胞变异，但家族性和散发性病例中的种系变异研究仍局限于 NF2、SUFU、SMARCE1 和 SMARCB1 等少数基因。因此，寻找新的遗传风险因素对揭示脑膜瘤发病机制及开发靶向治疗至关重要。
加拿大麦吉尔大学（McGill University）的研究团队开展了相关研究，旨在通过外显子测序和靶向测序技术，在家族性和散发性脑膜瘤中鉴定新的种系和体细胞变异，并分析其与染色体异常（CA）的关联。研究成果发表在《npj Genomic Medicine》。
研究主要采用了以下关键技术方法：
- 外显子测序：对 4 个家族的 20 名个体（13 例患者，7 例未患病）及 4 例散发性复发性 / 多发性脑膜瘤患者的血液样本进行全外显子测序，筛选罕见变异（MAF<0.001）和潜在致病性变异。
- 靶向测序：针对 9 个新发现基因及 11 个已知脑膜瘤相关基因，对 76 例散发性脑膜瘤的血液 / 肿瘤配对样本进行靶向测序，验证变异的重复性（MAF<0.005）。
- 染色体异常分析：利用高密度 SNP 芯片（CytoScanHD）检测 144 例脑膜瘤样本的染色体异常，计算细胞遗传学异常评分（CAS）。
候选基因发现
通过外显子测序和变异过滤，在 4 个家族中鉴定出 6 个基因的种系变异，包括 RARA（维甲酸受体 α）、BMPR1A、FNDC3B、FAT3（FAT 非典型钙黏蛋白 3）、TNRC6A（三核苷酸重复包含 6A）和 EXTL3（外切酶样糖基转移酶 3）。在散发性病例中，发现 RAB44（RAS 癌基因家族成员）、CSMD3（CUB 和寿司多结构域 3）和 RECQL4（RECQL 螺旋酶 4）的种系变异。这些基因均为首次与脑膜瘤相关。
脑膜瘤基因验证
靶向测序结果显示，在 76 例散发病例中，共检测到 76 个变异，涉及 18 个基因（包括 7 个新基因）。其中，新基因 CSMD3、EXTL3、FAT3、RAB44、RARA、RECQL4 和 TNRC6A 中存在 29 个变异（17 个种系，12 个体细胞）。已知基因如 NF2、AKT1、TERT 等则以体细胞变异为主（46 个）。结果表明，新基因变异在散发病例中具有一定的重复性。
染色体异常分析
在 141 例可分析样本中，78.7%（111 例）存在染色体异常，主要为 22q 缺失（NF2 位点），占 50-70%。携带新基因或已知基因变异的肿瘤中，79.6% 伴有染色体异常，且 NF2 异常与新基因变异常共同存在。携带 NF2 和新基因变异的肿瘤表现出更高的染色体不稳定性（CAS>5），提示新基因可能通过增强基因组不稳定性促进肿瘤发生。
讨论与结论
本研究首次在家族性和散发性脑膜瘤中鉴定出 9 个新的候选基因，并在独立队列中验证了其中 7 个（CSMD3、EXTL3、FAT3、RAB44、RARA、RECQL4、TNRC6A）。FAT3 作为 Hippo 信号通路的关键组分，其变异频率在散发病例中仅次于 NF2，提示其在肿瘤发生中可能通过调控细胞增殖和凋亡发挥作用。此外，研究发现染色体异常检测的灵敏度受技术限制，传统方法可能低估 NF2 异常的发生率。
研究结果扩展了脑膜瘤的遗传图谱，为解析非 NF2 相关脑膜瘤的发病机制提供了新方向。新鉴定的基因及其参与的信号通路（如 Hippo 通路）有望成为潜在的治疗靶点，同时强调了高灵敏度技术在脑膜瘤分子诊断中的重要性。未来需进一步通过功能研究验证这些变异的致病性，并在更大队列中进行复现，以推动脑膜瘤精准医学的发展。
