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为探究二甲双胍对乳腺癌复发的作用，研究人员对 BMI>25 kg/m2 的乳腺癌幸存者开展随机双盲安慰剂对照试验，结合转录组、代谢组和类固醇激素谱分析，发现其可调控相关基因及通路，为预防新肿瘤提供依据。
在乳腺癌防治领域，肥胖和 2 型糖尿病（T2D）与绝经后乳腺癌风险升高密切相关，胰岛素和雌激素信号通路的协同作用可通过激活 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 等通路促进癌细胞增殖。尽管二甲双胍作为常用降糖药已被证实能降低多种癌症风险，但其在乳腺癌复发预防中的作用机制仍不明确。为填补这一空白，来自挪威豪克兰大学医院、法国国际癌症研究机构等的研究人员开展了 MetBreCS 试验，旨在通过多组学分析揭示二甲双胍对乳腺癌幸存者乳腺组织的分子影响，该研究成果发表在《Scientific Reports》。
研究人员采用了 RNA 测序（用于转录组分析）、靶向和非靶向代谢组学检测（分析血浆代谢物）、超灵敏 LC-MS/MS 技术（测定血清类固醇激素如 17β- 雌二醇（E2）和雌酮（E1））以及功能富集分析（如 GSEA）等关键技术。研究纳入了 36 名 BMI>25 kg/m2 的绝经前后乳腺癌幸存者，随机分配至二甲双胍或安慰剂组，进行为期一年的治疗，重点对绝经后女性的乳腺组织样本和血液标本进行分析。
二甲双胍调节绝经后女性乳腺组织基因表达
通过对绝经后女性乳腺组织的转录组分析，发现二甲双胍治疗组中 MS4A1（膜联蛋白 4A 亚家族成员 1）、HBA2（血红蛋白 α2 亚基）、线粒体基因 MT-RNR1/2（线粒体编码的 12S 和 16S rRNA）以及 EGFL6（表皮生长因子样结构域蛋白 6）、FDCSP（滤泡树突状细胞分泌蛋白）等基因表达显著下调。这些基因与免疫细胞激活、肿瘤细胞增殖和转移密切相关，提示二甲双胍可能通过抑制促癌基因表达发挥作用。
代谢组学揭示免疫应答相关代谢物变化
代谢组学分析显示，二甲双胍治疗组血浆中精氨酸、瓜氨酸水平显著降低，且与免疫应答相关基因表达下调相关。功能分析表明，精氨酸和瓜氨酸水平降低与脂肪细胞分化、内皮细胞增殖迁移及免疫细胞激活通路的抑制有关。此外，二甲双胍还影响了酰基肉碱、磷脂酰胆碱等代谢物的水平，提示其对能量代谢和脂质代谢的调控作用。
类固醇激素与代谢通路的关联
血清 E1 和 E2 水平在二甲双胍治疗后显著下降，且与 CYP11A1（类固醇生物合成关键酶）和 CYP1B1（雌激素代谢酶）的表达呈负相关。功能富集分析显示，类固醇激素生物合成和代谢通路在二甲双胍治疗组中显著富集，表明二甲双胍可能通过调节类固醇代谢减少雌激素对乳腺组织的促癌作用。
研究结论表明，二甲双胍可诱导绝经后乳腺癌幸存者乳腺组织中特定基因表达变化，下调促癌基因和免疫应答相关基因，同时调节代谢物和类固醇激素水平，从而可能预防新肿瘤的发生。讨论指出，尽管研究存在样本量小、无法区分乳腺癌亚型等局限性，但其首次通过多组学整合揭示了二甲双胍在乳腺组织中的分子机制，为肥胖乳腺癌幸存者的复发预防提供了新的靶点和理论依据，尤其是在调控线粒体功能、代谢通路和雌激素代谢方面的作用，为后续临床研究和个体化治疗策略的开发奠定了基础。
