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【编辑推荐】针对肝细胞癌（HCC）预后差、免疫治疗响应机制不明的难题，研究人员基于多组学数据，系统分析 MEX3 家族基因（MEX3A/B/C/D）在 HCC 中的表达、预后价值及免疫关联。发现其显著高表达与不良生存相关，并构建 17 基因预后模型，为 HCC 精准诊疗提供新方向。
肝细胞癌（HCC）是全球死亡率极高的恶性肿瘤，其晚期诊断和高复发率导致患者预后极差。当前，尽管靶向治疗和免疫治疗取得一定进展，但缺乏有效的分子标志物和精准治疗靶点仍是临床挑战。RNA 结合蛋白（RBP）家族在肿瘤发生发展中起关键作用，其中 MEX3 家族（MEX3A、MEX3B、MEX3C、MEX3D）已被证实在多种癌症中异常表达，但在 HCC 中的作用尚未明确。因此，解析 MEX3 家族在 HCC 中的分子机制、预后价值及免疫调控关联，对开发新型诊疗手段具有重要意义。
为此，淄博市中心医院和东营市人民医院的研究团队开展了一项综合性研究，相关成果发表于《Scientific Reports》。研究通过生物信息学整合多组学数据，结合实验验证，系统揭示了 MEX3 家族在 HCC 中的作用网络，为 HCC 的精准医学研究提供了新视角。
研究技术与方法
研究主要采用以下关键技术：
- 多组学数据整合：分析 TCGA、GTEx 和 GEO 数据库中 HCC 患者的转录组数据，筛选 MEX3 家族基因的差异表达模式。
- 生存分析与预后模型构建：利用 Kaplan-Meier、ROC 曲线和 LASSO 回归等方法，评估 MEX3 家族的预后价值，并构建基于 17 个共表达基因的预后模型。
- 免疫浸润与通路分析：通过 ssGSEA 算法和基因集富集分析（GSEA），探究 MEX3 家族与免疫细胞浸润、免疫检查点基因（如 PDCD1、CD274、CTLA4）及信号通路的关联。
- 实验验证：采用 qRT-PCR 和 Western blotting 技术，在 HCC 细胞系（HEPG2、HUH7）和正常肝细胞（THLE2）中验证 MEX3 家族的表达水平。
研究结果
1. MEX3 家族基因在 HCC 中显著高表达且具诊断价值
分析 160 例正常肝组织和 371 例 HCC 组织数据发现，MEX3A、MEX3B、MEX3C、MEX3D 在 HCC 中均显著上调（P<0.05）。ROC 曲线显示，MEX3A 诊断效能最高（AUC=0.915），提示其潜在诊断价值。生存分析表明，MEX3A 和 MEX3C 高表达与患者总生存期（OS）和疾病特异性生存期（DSS）缩短显著相关（P<0.05），而 MEX3B 和 MEX3D 无显著生存关联。
2. 遗传变异与共表达网络分析
cBioPortal 分析显示，MEX3A 突变频率最高（11%），以基因扩增为主；MEX3B 和 MEX3D 存在低频突变，MEX3C 未见突变。共表达分析筛选出 1,858 个共享基因，GO 和 KEGG 富集显示其主要参与 RNA 代谢、免疫应答和致癌通路（如剪接体、病毒致癌作用）。蛋白互作网络（PPI）显示，MEX3 家族与 KHDRBS1、FXR1 等 RNA 结合蛋白相互作用，提示其在 RNA 剪接和转录后调控中的核心作用。
3. 免疫浸润与免疫检查点关联
ssGSEA 分析表明，MEX3 家族表达与多种免疫细胞浸润相关：MEX3A 与 Th2 细胞、NK CD56bright细胞正相关，与 CD8+T 细胞、树突状细胞负相关；MEX3B 与 Tem 细胞、巨噬细胞正相关；MEX3C 与 Th2 细胞、NK CD56dim细胞正相关；MEX3D 与 Th2 细胞、T 辅助细胞正相关，与调节性 T 细胞（Tregs）负相关。此外，MEX3B、MEX3C、MEX3D 表达与 PD-L1（CD274）、CTLA4 显著正相关，提示其可能通过调控免疫检查点参与免疫逃逸。
4. 预后模型构建与验证
基于 LASSO 回归筛选出 17 个共表达基因（如 ARHGAP1、BCOR、TBC1D10B），构建预后风险评分模型。该模型将患者分为高低风险组，两组生存差异显著（AUC=0.791，1 年生存率）。结合临床参数的列线图进一步提升预后预测准确性，为个体化治疗提供依据。
研究结论与意义
本研究首次系统揭示了 MEX3 家族在 HCC 中的多重作用：
- 预后标志物：MEX3A 和 MEX3C 可作为 HCC 独立预后因子，其高表达预示不良生存。
- 免疫调控枢纽：MEX3 家族通过调节免疫细胞浸润和免疫检查点通路，促进肿瘤免疫逃逸，为免疫治疗耐药机制提供新解释。
- 治疗新靶点：17 基因预后模型及 MEX3 家族相关通路（如 RNA 代谢、补体系统）为开发 HCC 靶向疗法提供潜在方向。
研究局限性在于缺乏体内功能验证，但通过多维度生物信息学分析与实验验证结合，仍为 HCC 的分子机制研究和临床转化提供了重要线索。未来需进一步探索 MEX3 家族的具体调控机制，推动其在精准诊疗中的应用。
