IL-7通过JAK1/STAT3信号通路上调MCP-1促进非小细胞肺癌中MDSCs招募的机制研究

本研究揭示了IL-7通过激活JAK1/STAT3信号通路上调MCP-1表达，进而促进髓系来源抑制细胞（MDSCs）在非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤微环境中的招募，阐明了IL-7介导的免疫抑制新机制。通过临床样本分析、体内外实验及CCR2抑制剂干预，证实靶向MDSCs招募可成为NSCLC免疫治疗新策略，为克服免疫治疗耐药提供理论依据。

　　

肺癌作为全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）等疗法取得进展，但肿瘤免疫微环境（TIME）的免疫抑制特性仍是治疗耐药的关键障碍。髓系来源抑制细胞（MDSCs）作为TIME的重要组分，通过抑制T细胞功能促进肿瘤进展，但其在NSCLC中的招募机制尚未明确。白细胞介素7（IL-7）在适应性免疫中具有双重作用，既能增强T细胞抗肿瘤活性，又可能通过γδT细胞促进血管生成。这种矛盾性提示IL-7在NSCLC中的作用亟待解析。

中国医科大学附属北部战区总医院病理科的研究团队通过临床样本分析与实验研究，首次揭示IL-7通过JAK1/STAT3/MCP-1轴招募MDSCs促进NSCLC进展的机制，相关成果发表于《Scientific Reports》。研究采用119例NSCLC组织样本进行免疫组化分析，结合A549、H1299细胞系和小鼠Lewis肺癌模型，通过qRT-PCR、Western blot、流式细胞术等技术，系统阐明了IL-7调控MDSCs的分子通路，并验证了CCR2抑制剂和MDSCs耗竭的治疗潜力。

Expression of MCP-1 and infiltration of MDSCs correlate with IL-7/IL-7R level
临床样本分析显示，68.9%的NSCLC存在MCP-1高表达，55.46%存在CD11b⁺ MDSCs高浸润。两者均与IL-7/IL-7R高表达显著相关（P<0.001），且MCP-1高表达患者中位生存期（33.5月）显著低于低表达组（82月）。多因素分析确认MCP-1和IL-7R是独立预后因素。

IL-7/IL-7R upregulates MCP-1 via JAK1/STAT3
体外实验证实，IL-7刺激使A549/H1299细胞的MCP-1 mRNA和蛋白表达升高2-3倍，该效应可被IL-7R抗体阻断。机制研究发现IL-7显著增强JAK1和STAT3磷酸化（p-JAK1/JAK1比值提高4倍），而JAK1抑制剂Ruxolitinib和STAT3抑制剂WP1066可完全逆转MCP-1的上调，证实JAK1/STAT3是IL-7调控MCP-1的核心通路。

IL-7 promotes MDSCs recruitment in vivo
小鼠模型中，IL-7处理组肿瘤体积增长较对照组快2.1倍，伴随肿瘤组织MCP-1、pSTAT3表达升高和Ki-67⁺增殖细胞增加。流式检测显示IL-7组肿瘤MDSCs（Gr-1⁺CD11b⁺）比例达32.7%，显著高于对照组的18.4%（P<0.01）。Transwell实验证实IL-7处理的Lewis细胞上清可诱导MDSCs迁移，该效应被IL-7R抗体抑制。

Depletion of MDSCs or CCR2 blockade reverses IL-7 effects
抗Gr-1抗体耗竭MDSCs使IL-7促进的肿瘤生长速率降低47%，Ki-67指数下降35%。CCR2抑制剂RS102895处理组MDSCs浸润减少61%，并显著抑制IL-7的促瘤作用。机制上，MCP-1通过CCR2受体介导MDSCs迁移，RS102895可阻断该过程。

该研究首次阐明IL-7在NSCLC中通过JAK1/STAT3/MCP-1轴招募MDSCs的免疫逃逸机制，为理解TIME调控提供了新视角。临床相关性分析证实MCP-1和MDSCs可作为预后标志物，而CCR2抑制剂和MDSCs靶向治疗展现出联合免疫治疗的潜力。值得注意的是，IL-7的双重免疫调节作用提示其临床应用需精准评估微环境状态。未来研究可进一步探索STAT5等其他下游通路的作用，以及IL-7阻断剂与现有免疫疗法的协同效应。这些发现为克服NSCLC免疫治疗耐药提供了新的干预靶点和策略。