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【编辑推荐】为探究 CCT2 与 AMD 的关联机制，研究人员分析 130 例 AMD 患者及 121 例正常供体转录组数据，结合细胞实验发现 CCT2 在晚期 AMD 视网膜中显著上调，与自噬通路相关，提示其或为 AMD 诊断标志物及潜在治疗靶点。
年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是全球老年人视力丧失的主要原因，其病理机制复杂，包括玻璃膜疣（drusen）沉积、视网膜色素上皮（RPE）细胞功能障碍及神经退行性变等。目前，针对 AMD 的治疗手段有限，尤其是晚期 AMD（如地图样萎缩 GA 和脉络膜新生血管 CNV）缺乏有效的病因治疗方法。深入理解 AMD 的发病机制、寻找新的生物标志物和治疗靶点成为亟待解决的医学难题。
在这样的背景下，山西医科大学附属山西眼科医院的研究团队开展了一项关于分子伴侣 TCP1 亚基 2（chaperonin containing TCP1 subunit 2, CCT2）在 AMD 中作用的研究。该团队通过分析公共转录组数据（GSE29801 数据集，包含 130 例 AMD 患者和 121 例正常供体的视网膜及 RPE - 脉络膜组织），结合体外细胞实验，揭示了 CCT2 在 AMD 进展中的关键作用，相关成果发表于《Scientific Reports》。
研究人员主要采用了以下技术方法：
- 转录组数据分析：基于 GEO 数据库的 GSE29801 数据集，根据 AMD 亚型（早期、中期、晚期）、年龄、性别及组织区域（黄斑 / 非黄斑）对样本进行分类，分析 CCT2 的表达差异。
- 单样本基因集富集分析（ssGSEA）：探究 CCT2 与自噬相关基因集及 AMD 已知致病通路的相关性。
- 实时定量 PCR（qRT-PCR）：在碘酸钠（NaIO?）诱导的 661W photoreceptor-like 细胞模型中验证 CCT2 的表达变化。
- 通路分析：利用 Reactome 数据库进行 CCT2 相关通路富集，结合基因本体论（GO）和 KEGG 通路分析其功能。
研究结果
1. CCT2 表达与 AMD 临床特征的关联
- 亚型差异：CCT2 在晚期 AMD 的黄斑视网膜中表达显著高于中期，在非黄斑视网膜中晚期亦显著高于早期和中期（p<0.05）。
- 性别差异：男性非黄斑视网膜和黄斑 RPE 中 CCT2 表达高于女性，但与年龄无显著相关性。
- 区域差异：视网膜层中黄斑区 CCT2 表达高于非黄斑区，而 RPE 层无显著区域差异。
2. CCT2 作为晚期 AMD 生物标志物的潜力
- ROC 曲线分析显示，CCT2 在区分晚期与非晚期 AMD 时，黄斑视网膜的 AUC 为 76.8%，非黄斑视网膜为 85.9%，提示其对晚期 AMD 具有较高的诊断价值。
3. CCT2 的功能与自噬通路的关联
- 通路富集：Reactome 分析显示 CCT2 主要参与蛋白质折叠、细胞器生物发生等过程，与自噬介导的玻璃膜疣清除密切相关。
- 基因关联：CCT2 在视网膜中与 272（黄斑）和 950（非黄斑）个基因呈正相关，GO 分析显示这些基因富集于线粒体裂变、自噬调控等生物学过程。
- 自噬相关基因交集：CCT2 与 CHMP2B（参与自噬体形成）呈正相关，与 VEGFA（湿性 AMD 关键因子）呈负相关，提示其可能通过调控自噬和新生血管影响 AMD 进程。
4. 体外实验验证
- NaIO?处理 661W 细胞后，qRT-PCR 证实 CCT2 表达显著上调（p<0.01），与转录组数据一致，表明氧化应激模型中 CCT2 参与 AMD 相关病理过程。
研究结论与讨论
本研究首次系统揭示了 CCT2 在晚期 AMD 中的表达特征及其与自噬通路的关联。关键结论包括：
- CCT2 与 AMD 进展阶段相关：其表达水平随疾病进展升高，尤其在晚期 AMD 视网膜中显著富集，提示其可能参与晚期病理过程如玻璃膜疣降解。
- 自噬调控作用：CCT2 通过作为自噬受体（结合 LC3）介导蛋白聚集体清除，其单体化机制（VLIR 基序暴露）在 AMD 中可能响应氧化应激，增强自噬活性以应对细胞内废物积累。
- 潜在应用价值：CCT2 或可作为晚期 AMD 的独立诊断标志物，且其与自噬、VEGFA 的关联为 “通过调控自噬干预 AMD” 提供了新靶点。
研究同时指出，尽管 CCT2 在晚期 AMD 中表达升高，但个体间差异显著，需更大样本验证；且其在 RPE 层的作用未被检测到，可能与组织异质性或检测灵敏度有关。此外，CCT2 与性别差异的关联（男性表达更高）与 AMD 女性易感性的临床现象是否相关，仍需进一步机制研究。
该研究为 AMD 的病理机制提供了新视角，尤其是 CCT2 在自噬 - 蛋白稳态网络中的核心作用，为开发针对晚期 AMD 的分子靶向治疗（如增强 CCT2 介导的自噬清除）奠定了基础，同时强调了早期干预自噬通路在 AMD 防治中的潜在价值。
