编辑推荐：
特发性肺纤维化（IPF）临床易与慢性 hypersensitivity pneumonitis（CHP）等混淆，影响诊疗。研究人员通过分析 GEO 数据库基因表达数据等，发现 ITGAV 可鉴别 IPF 与继发性 UIP，其表达在免疫细胞尤其单核细胞衍生巨噬细胞中升高，为 IPF 诊断及药物开发提供新视角。
特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一种病因不明的慢性进行性间质性肺炎，在影像学和病理学上主要表现为普通型间质性肺炎（Usual Interstitial Pneumonia，UIP）。然而，包括石棉沉着病、结缔组织病（Connective Tissue Diseases，CTD）、慢性过敏性肺炎（Chronic Hypersensitivity Pneumonitis，CHP）和药物毒性等多种疾病也可导致 UIP 的发生。在治疗选择和自然病程方面，IPF 与其他表现为 UIP 的疾病存在显著差异。例如，CHP 的治疗侧重于环境调整或宿主免疫反应调节，而 IPF 的治疗选择有限，抗纤维化药物如尼达尼布和吡非尼酮虽为主要治疗药物，但疗效有限且副作用多，患者中位生存期仅 3-5 年。临床上，IPF 尤其容易与 CHP 和 CTD 相关间质性肺病（Interstitial Lung Disease，ILD）混淆，这给准确诊断带来了挑战。因此，寻找能有效区分 IPF 与其他继发性 UIP 的生物标志物，对于实现 IPF 的精准诊断和治疗具有重要意义。
为解决这一问题，山东中医药大学第一临床医学院和山东中医药大学附属医院的研究人员开展了相关研究。他们从 GEO 数据库下载 CHP、IPF 和类风湿关节炎相关 UIP（RA-UIP）样本的基因表达数据，旨在鉴定区分特发性 UIP/IPF 与继发性 UIP 的特异性生物标志物，并探讨其在肺纤维化（Pulmonary Fibrosis，PF）中的作用机制。研究结果表明，整合素 αV（Integrin Alpha V，ITGAV）是区分 IPF 与继发性 UIP 的特异性生物标志物，其表达在对照组、继发性 UIP 组和 IPF 组中逐渐升高，且在多种免疫细胞尤其是单核细胞衍生的巨噬细胞中高表达，参与了 PF 的发病过程。该研究为 IPF 的临床诊断、机制研究和新药开发提供了新的视角，相关成果发表在《Scientific Reports》。
研究中用到的主要关键技术方法包括：从 GEO 数据库获取 IPF、CHP 和 CTD-ILD 相关数据集（如 GSE150910、GSE124685 等）作为训练组和测试组；运用 DESeq2、limma、SVA 等 R 包进行数据处理，包括差异表达基因（DEGs）分析、背景校正、归一化和批次效应消除；采用加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选与疾病诊断强相关的基因模块；利用 LASSO 回归、支持向量机递归特征消除（SVM-RFE）和随机森林三种机器学习方法筛选潜在诊断生物标志物；通过受试者工作特征（ROC）曲线评估生物标志物的诊断效能；在动物实验中，采用博来霉素诱导的 PF 大鼠模型，运用免疫组织化学（IHC）、免疫荧光（IF）、实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和流式细胞术等技术检测 ITGAV 的表达及与免疫细胞的关联。
ITGAV 作为 IPF 的特异性诊断生物标志物
通过差异表达基因分析和 WGCNA，在 IPF 与 CHP 组中筛选出关键诊断基因。结合 GO 和 KEGG 功能富集分析，发现这些基因与氧化磷酸化、细胞外基质组织等生物过程相关。运用三种机器学习算法进一步筛选，最终确定 ITGAV 等 10 个重叠诊断生物标志物。通过 ROC 曲线验证，ITGAV 在区分 IPF 与 CHP、IPF-UIP 与 RA-UIP 中均表现出良好的诊断价值，尤其在区分 IPF 与 RA-UIP 时 AUC 达 85%，表明其作为特异性生物标志物的潜力。
ITGAV 与免疫细胞浸润的关联
免疫浸润分析显示，IPF 患者肺组织中单核细胞、M0/M1/M2 巨噬细胞等免疫细胞浸润模式改变，其中单核细胞浸润减少，M0/M1/M2 巨噬细胞浸润增加。ITGAV 表达与单核细胞、M1/M2 巨噬细胞呈负相关，与 M0 巨噬细胞呈正相关。进一步研究发现，在 PF 大鼠模型中，单核细胞衍生的巨噬细胞（CD45?CD11b?CD68?ITGAV?）高表达 ITGAV，提示其通过调控单核细胞 - 巨噬细胞系统参与 PF 发病。
ITGAV 在 PF 发病中的作用
通过大鼠实验证实，ITGAV 在博来霉素诱导的 PF 大鼠肺组织中高表达，主要定位于细胞膜，尤其在肺泡巨噬细胞等免疫细胞中显著表达。HE 和 Masson 染色显示，模型组肺组织结构紊乱、炎症细胞浸润和胶原纤维沉积，印证了 PF 的发生。RT-qPCR 和 IHC 结果均显示 ITGAV 表达水平在模型组显著高于对照组，表明 ITGAV 与 PF 的发生发展密切相关。
研究结论表明，ITGAV 是区分 IPF 与继发性 UIP 的特异性生物标志物，其表达升高与 IPF 患者免疫细胞浸润模式改变及单核细胞衍生巨噬细胞的活化密切相关，为 IPF 的精准诊断提供了新工具。同时，ITGAV 在 PF 发病机制中的作用揭示了其作为治疗靶点的潜力，为开发针对 αv 整合素的抑制剂（如靶向 αvβ6 和 αvβ1 的小分子抑制剂）提供了理论依据，有望推动 IPF 治疗的新进展。尽管本研究存在样本量有限等局限性，但其发现为 IPF 的临床诊断和治疗策略提供了重要方向，有助于提升对 IPF 发病机制的理解，并促进相关靶向药物的研发。
