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为明确重症 COVID-19 病理进程及预后影响因素，研究人员对 Delta 变异株感染重症患者 PBMCs 进行 RNA-seq，发现存活者中 C1QB、ISG15 等基因高表达，富集于免疫负调控等通路，为揭示 COVID-19 预后机制及靶向治疗提供依据。
论文解读
研究背景
自 2019 年底新冠疫情爆发以来，SARS-CoV-2 病毒不断变异，给全球公共卫生带来巨大挑战。其中，Delta 变异株因其高传染性和致病性成为关注焦点。尽管已有研究揭示了部分 COVID-19 的病理机制，但对于重症患者存活与非存活的关键分子差异仍不明确。深入理解这些差异，不仅能揭示疾病预后的关键因素，还能为开发针对性治疗策略提供理论依据。在此背景下，俄罗斯库尔恰托夫研究所（National Research Center ?Kurchatov Institute?）等机构的研究人员开展了相关研究，旨在通过转录组分析筛选与 Delta 变异株感染患者预后相关的关键基因和通路，该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究方法
研究人员选取 2021 年 6 月至 8 月期间入住圣彼得堡巴甫洛夫第一国立医科大学（Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University）ICU 的 20 例 Delta 变异株感染重症患者（10 例存活，10 例死亡）。采集患者入院时的外周血，分离 PBMCs，提取 RNA 后进行高通量测序（RNA-seq）。通过三种数据分析流程（Pipeline 1-3）筛选差异表达基因（DEGs），并进行基因本体（GO）富集分析，以确定关键生物学过程和通路。
研究结果
- 差异表达基因分析：通过三种分析流程共鉴定出数百个 DEGs，其中 77 个为共同 DEGs。这些基因在存活患者中主要富集于 “免疫负调控”“病毒过程负调控”“补体激活” 等通路，而在非存活患者中部分抗菌相关基因表达上调。
- 关键基因识别：ISG15 基因在存活患者中表达显著上调，其编码的干扰素诱导泛素样蛋白可通过 “ISGylation” 修饰抑制病毒复制，且与多个关键通路相关。此外，补体系统相关基因 C1QA、C1QB、SERPING1 和 VSIG4 在存活患者中也呈高表达，提示经典补体激活通路可能与良好预后相关。
- 免疫调控的双重作用：研究发现，存活患者中既存在抗病毒免疫反应的增强（如干扰素诱导基因表达），又有免疫负调控机制的激活，表明平衡免疫激活与抑制是预后的关键。而非存活患者中抗菌基因的异常上调可能与过度炎症反应相关。
- 变异株特异性差异：与此前针对 Alpha 变异株的研究相比，Delta 变异株感染患者的 DEGs 更集中于免疫相关通路，提示病毒变异可能导致病理机制改变，强调了针对不同变异株开展研究的必要性。
研究结论与讨论
本研究通过转录组分析，首次系统揭示了 Delta 变异株感染重症患者存活与非存活的关键分子差异。结果表明，ISG15、补体系统相关基因（C1QA、C1QB 等）及免疫负调控通路在预后中起关键作用。ISG15 作为 SARS-CoV-2 蛋白酶 PLpro 的主要底物，其高表达可能增强宿主抗病毒能力，而经典补体激活通路的激活可能通过清除病毒同时避免过度炎症反应促进存活。这些发现不仅深化了对 COVID-19 病理机制的理解，还为开发以 ISG15、补体调控因子为靶点的治疗策略提供了新方向。
然而，研究也存在一定局限性，如样本量较小、未涉及 Omicron 等当前流行变异株，且部分基因的作用机制仍需在更大队列中验证。尽管如此，该研究为后续 COVID-19 的精准治疗和药物研发奠定了重要基础，特别是在病毒持续变异的背景下，动态追踪不同变异株的分子特征将有助于优化临床治疗策略。
