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本综述聚焦胃肠道急性辐射综合征（GI-ARS），探讨其病理机制，如电离辐射导致肠上皮细胞有丝分裂灾难、固有层内皮细胞凋亡，以及鞘氨醇（Ceramide）和炎症因子（如 IL-1β、TNF-α）的作用。还介绍肠干细胞（如峡部祖细胞、Lgr5 + 隐窝基底柱状细胞）的研究进展，为防治提供方向。
胃肠道急性辐射综合征（GI-ARS）由肠道快速暴露于大剂量电离辐射引发。人类在 6 Gy 辐射剂量时可出现 GI-ARS，≥10 Gy 剂量通常在 10 天内导致死亡，其病因包括战争、恐怖主义、核电站事故及癌症治疗相关不良事件等。
急性辐射综合征（ARS）概述
ARS 在个体暴露于极高剂量电离辐射时发生，需满足身体相当部分吸收辐射剂量、辐射穿透内脏器官且剂量在短时间（数分钟或数小时）内递送等条件。美国疾病控制与预防中心（CDC）确定 ARS 相关的三种经典综合征：造血系统、胃肠道和神经血管综合征。各综合征初始阶段为前驱期，出现临床症状，剂量越大，该阶段开始越快；随后是潜伏期，症状消退；接着是病症表现期，症状再次出现，严重程度因综合征和辐射剂量而异；最后阶段为死亡或康复。神经血管综合征在全身暴露于 100 Gray（Gy）或更高剂量后迅速发展，通常在 24-48 小时内死亡；胃肠道综合征在 6-12 Gy 辐射剂量时发生，≥10 Gy 剂量时，死亡通常发生在 9-10 天；低至 2.5 Gy 的剂量可引发造血系统综合征，在 30-60 天内死亡。无支持治疗时人类的平均致死辐射剂量（LD50）估计为 3.5-4 Gy，强化医疗干预下为 4.5-7 Gy。
GI-ARS 的病理生理学
目前，对于放射性 / 核恐怖主义、放射性事故或放射治疗引起的 GI-ARS，尚无美国食品和药物管理局（FDA）批准的对策。电离辐射作用于细胞后，短时间内可引发 DNA 和其他生物分子损伤，触发一系列生物反应，如鞘磷脂水解和神经酰胺生成、上皮细胞凋亡、内皮细胞凋亡和有丝分裂灾难、炎症细胞浸润肠隐窝、半胱天冬酶 1 激活、促炎细胞因子（如白细胞介素 IL-1β、肿瘤坏死因子 TNF-α）和 NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）表达增加等，这些事件共同导致上皮紧密连接屏障丧失，跨上皮电阻降低。尽管隐窝可能再生，但随着辐射剂量增加，成功再生的可能性降低。
隐窝结构与更新
小肠组织复杂，有环状皱襞等结构，分为十二指肠、空肠和回肠，包含多种细胞类型，如潘氏细胞、隐窝基底柱状（CBC）细胞、转运扩增（TA）细胞、肠上皮细胞、杯状细胞、肠内分泌细胞、簇细胞和 M 细胞等。隐窝 - 绒毛每 3-5 天更新一次，这得益于隐窝细胞的高增殖率，并与完全分化的绒毛脱落相平衡。过去对肠干细胞的认识有过转变，最初认为 Lgr5 + 隐窝基底柱状细胞是关键，近年研究发现，位于峡部（+4 至 + 13 位置）的 Lgr5 低表达细胞，如 Fgfbp1 和 Lgr4 表达细胞，具有更高的干性、多能性，在稳态和损伤后可产生 Lgr5 + 细胞，这些细胞被称为 “峡部祖细胞”，可双向扩增，兼具稳态和救援干细胞功能。
鞘氨醇在 GI-ARS 中的作用
鞘氨醇是一种生物活性脂质，通过从头合成途径和鞘磷脂酶水解鞘磷脂生成。酸性鞘磷脂酶（ASM）和中性鞘磷脂酶（nSMase）在辐射后被激活，生成鞘氨醇，诱导细胞凋亡。研究表明，辐射介导的鞘氨醇生成与固有层微血管凋亡及 GI 综合征介导的小鼠致死性相关，抑制鞘氨醇生成或其微结构域形成可延长寿命，内皮细胞凋亡可能是 GI-ARS 的起始事件。成纤维细胞生长因子 2（FGF2）可作为辐射防护剂，其机制可能与减少微血管细胞凋亡、增加肠隐窝细胞存活有关。
辐射后的隐窝恢复
早期研究提出隐窝细胞存在维持稳态的干细胞和辐射损伤后的 “潜在 / 救援 / 复兴” 干细胞。近年研究通过谱系追踪和单细胞 RNA 测序，确定辐射后隐窝再生的细胞为 Lgr4 + 峡部祖细胞。当前研究聚焦于辐射和其他应激后启动隐窝再生的分子信号，如 TGF-β、Hippo、p53 和 TNFAIP8 先天免疫信号等，p53 在隐窝再生中起关键作用，促进 “胎儿样逆转”。此外，隐窝细胞的辐射敏感性存在性别和年龄差异，雄性小鼠比雌性更敏感，老年小鼠比年轻小鼠更敏感。
结论
GI-ARS 在特定辐射条件下发生，人类低至 6 Gy 剂量即可引发，≥10 Gy 剂量致命。其病理过程涉及鞘氨醇诱导的内皮损伤和有丝分裂灾难诱导的隐窝细胞死亡，进而引发炎症反应和上皮屏障破坏。肠隐窝 - 绒毛结构复杂，峡部祖细胞在稳态和再生中起重要作用。深入理解血管再生和启动峡部祖细胞介导的隐窝再生的生化信号，对开发有效的 GI-ARS 医疗对策至关重要。
