综述：急性髓系白血病中新兴的表观遗传治疗靶点

急性髓系白血病（AML）是遗传异质性恶性肿瘤，过去治疗多局限于细胞毒性化疗。近年多项研究揭示其基因组和表观基因组改变，为新疗法奠定基础。本文总结 AML 关键表观遗传调节剂靶向治疗进展，阐述作用机制与临床开发现状，并探讨临床前试验中的新方法。

　　

急性髓系白血病中新兴的表观遗传治疗靶点

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1. 引言

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急性髓系白血病（AML）是一种源自造血干细胞的侵袭性、异质性血液恶性肿瘤，其特征为髓系细胞分化失败和肿瘤性增殖，导致非功能性髓系细胞或成髓细胞在干细胞区室中积累。在过去的四十年里，AML 的治疗选择在很大程度上局限于细胞毒性化疗。近年，随着二代测序技术和相关项目的推进，人们对 AML 发病机制有了新认识，发现多种遗传和表观遗传改变推动疾病发生发展，且表观遗传修饰具有可逆性，这为新药物靶点评估和治疗策略设计开辟了道路。自 2017 年以来，已有七种新的靶向疗法获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。本文将总结 AML 中针对关键表观遗传调节剂的靶向治疗最新进展，概述其作用机制和临床开发现状，并讨论目前正在临床前试验中测试的有前景的表观遗传靶向治疗新方法。

2. 表观遗传学基础与 AML 发病机制

细胞状态的表观遗传调控涉及 DNA 和组蛋白的多种动态可逆修饰，这些修饰共同调节转录机器对 DNA 的可及性，决定哪些基因组位点转录激活或抑制。正常造血受多种转录因子和表观遗传调节剂协同作用调控，驱动细胞类型特异性转录程序。二代测序技术和相关项目（如 ENCODE、TCGA、ICGC 和 Blueprint）的发展，对定义不同正常造血细胞类型的调控网络以及它们在髓系恶性肿瘤中的失调方式至关重要。

AML 是一组遗传异质性恶性克隆性疾病，其病理生理学涉及多种遗传和表观遗传机制，相关基因可分为信号分子（如 FLT3 和 KIT）、转录因子（如 CEBPA 和 RUNX1）、染色质修饰剂（如 MLL 和 ASXL1）或 DNA 甲基化的直接和间接调节剂（如 DNMT3A、IDH1、IDH2 和 TET2）等类别。尽管潜在治疗靶点增多，但 AML 的遗传异质性仍是重大挑战，目前对突变及其相关的异常表观遗传修饰如何相互作用导致恶性转化仍缺乏充分理解。

3. AML 治疗现状与挑战

长期以来，FDA 批准用于髓系恶性肿瘤的靶向疗法有限，如用于治疗急性早幼粒细胞白血病的全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷，以及用于治疗骨髓增生异常综合征的 DNA 低甲基化剂地西他滨和 5 - 氮杂胞苷。但 AML 治疗仍面临诸多难题，如老年患者无法耐受高强度治疗，且疾病的遗传异质性导致部分临床研究结果令人失望。

4. 新兴的表观遗传治疗靶点及药物

4.1 LSD1

赖氨酸特异性去甲基化酶 1（LSD1）可去除组蛋白 H3 赖氨酸 4（H3K4）的单甲基化和二甲基化修饰，在正常造血和白血病发生中起重要作用。抑制 LSD1 可恢复正常造血程序，有望成为 AML 治疗靶点。相关药物如 GSK2879552 已进入临床试验阶段，初步结果显示其对特定 AML 患者具有一定疗效。

4.2 EZH2

增强子 zeste 同源物 2（EZH2）是多梳抑制复合物 2（PRC2）的催化亚基，负责组蛋白 H3 赖氨酸 27（H3K27）的三甲基化修饰，导致基因沉默。在 AML 中，EZH2 的异常激活可促进白血病细胞增殖和存活。目前针对 EZH2 的抑制剂如 Tazemetostat 已在临床试验中进行评估，部分患者显示出良好的治疗反应。

4.3 BET 溴结构域

含溴结构域和末端外结构域（BET）蛋白可识别并结合乙酰化组蛋白，调控基因转录。BET 抑制剂通过阻断 BET 蛋白与染色质的结合，干扰白血病相关基因的表达，发挥抗白血病作用。如 JQ1 等 BET 抑制剂在临床前研究中表现出对 AML 细胞的抑制活性，已进入临床试验探索其疗效和安全性。

4.4 DOT1L

Disruptor of telomeric silencing 1-like（DOT1L）是唯一已知的组蛋白 H3 赖氨酸 79（H3K79）甲基转移酶，其异常激活与 MLL 重排的 AML 密切相关。抑制 DOT1L 可选择性杀伤 MLL 重排的白血病细胞，相关药物如 Pinometostat 正在进行临床试验，以评估其在该亚型 AML 治疗中的潜力。

4.5 PRMT5

蛋白精氨酸甲基转移酶 5（PRMT5）可催化组蛋白和非组蛋白的精氨酸甲基化修饰，参与基因表达调控。在 AML 中，PRMT5 的异常表达与不良预后相关。针对 PRMT5 的抑制剂正在研发中，有望为 AML 治疗提供新选择。

4.6 EP300

E1A 结合蛋白 p300（EP300）是一种组蛋白乙酰转移酶，通过乙酰化组蛋白和转录因子调节基因表达。在 AML 中，EP300 的功能失调可影响白血病细胞的分化和增殖。目前针对 EP300 的靶向治疗策略尚处于研究阶段，但已展现出潜在的治疗前景。

5. 临床开发与应用现状

上述新兴表观遗传治疗靶点的相关药物，部分已进入临床试验不同阶段。一些药物在单药治疗或与其他疗法联合使用时，显示出对特定 AML 患者群体的疗效，如改善患者的缓解率、延长生存期等。然而，也面临着诸如耐药性、药物毒性等问题，需要进一步优化治疗方案和探索联合治疗策略。

6. 临床前研究中的新方法

除了已进入临床试验的药物，目前还有许多针对 AML 表观遗传治疗的新方法正在临床前研究中探索。例如，开发新型的表观遗传调节剂，通过调节非编码 RNA（如 miRNA、lncRNA）来间接调控表观遗传状态，以及利用基因编辑技术（如 CRISPR/Cas9）纠正 AML 相关的表观遗传异常等。这些新方法为 AML 的治疗提供了更多潜在的突破方向。

7. 结论

随着对 AML 表观遗传学机制认识的深入，针对关键表观遗传调节剂的靶向治疗为 AML 患者带来了新的希望。尽管目前仍面临诸多挑战，如遗传异质性、耐药性和药物毒性等，但通过不断探索新的治疗靶点、优化治疗方案以及开展联合治疗，有望进一步提高 AML 的治疗效果，改善患者的预后。未来，需要更多的基础研究和临床实践相结合，推动 AML 表观遗传治疗领域的持续发展。

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