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器官移植需抑制免疫应答但会促进肿瘤进展。本研究针对 CD4? T 细胞，探讨 Setdb1 在移植耐受与抗肿瘤免疫中的作用。发现 Setdb1 缺陷小鼠延长移植物存活，增强 Treg 细胞分化，不影响抗肿瘤能力，为移植治疗提供新方向。
器官移植是挽救终末期器官功能衰竭患者的重要手段，但术后免疫排斥反应一直是困扰医学界的难题。当前，临床常用的免疫抑制药物在抑制排斥反应的同时，往往会导致患者抗肿瘤免疫功能下降，增加肿瘤发生风险。如何选择性地抑制移植排斥反应，同时维持甚至增强抗肿瘤免疫，成为器官移植领域亟待解决的关键科学问题。
为攻克这一难题，华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究人员开展了深入研究。他们聚焦于 T 细胞中的关键分子 Setdb1（SET 结构域分叉组蛋白赖氨酸甲基转移酶 1），探讨其在移植耐受和抗肿瘤免疫中的作用及机制。研究成果发表在《Nature Communications》上，为器官移植领域提供了重要的新见解。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：构建 T 细胞特异性 Setdb1 敲除小鼠（Setdb1f/fCd4-Cre）和 Treg 细胞特异性 Setdb1 敲除小鼠（Setdb1f/fFoxp3-Cre）；运用心脏移植、皮肤移植和肿瘤模型（B16 黑色素瘤、Hep1-6 肝癌、MC38 结肠癌）进行体内功能验证；通过批量 RNA 测序（RNA-seq）、单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析基因表达谱；利用染色质免疫共沉淀及测序（CUT&Tag）技术研究组蛋白甲基化修饰；借助流式细胞术检测细胞亚群及细胞因子水平等。
Setdb1 缺陷 T 细胞抑制移植排斥但维持抗肿瘤免疫
研究人员将 MHC 完全不匹配的 BALB/c 心脏移植到 Setdb1f/fCd4-Cre 小鼠体内，发现 13/18 只小鼠的心脏移植物存活超过 100 天，而野生型（WT）小鼠在 7-9 天就发生急性排斥。组织学分析显示，Setdb1 缺陷小鼠的移植物仅有轻微淋巴细胞浸润和血管病变，纤维化程度显著低于对照组。皮肤移植模型也证实，Setdb1 缺陷可延长移植物存活时间，抑制急性和慢性排斥反应。在抗肿瘤实验中，Setdb1f/fCd4-Cre 小鼠对 B16、Hep1-6 和 MC38 肿瘤的生长控制能力与 WT 小鼠相当，甚至略优，表明 Setdb1 缺陷不影响 T 效应细胞的抗肿瘤功能。
Setdb1 缺陷增强 Treg 细胞启动
通过批量 RNA-seq 发现，Setdb1 缺陷的 CD4? T 细胞中 Treg 细胞相关基因表达显著上调。流式细胞术显示，Setdb1 缺陷小鼠脾脏和移植物中 Treg 细胞（CD4?Foxp3?）的频率显著高于 WT 小鼠。体外诱导实验表明，Setdb1 缺陷的 CD4? T 细胞在 IL-2 和 TGF-β 刺激下，Foxp3?细胞比例更高。基因集富集分析（GSEA）进一步证实，Treg 细胞相关基因在 Setdb1 缺陷的 CD4? T 细胞中富集。消耗 Treg 细胞（抗 CD25 抗体）会逆转 Setdb1 缺陷小鼠的移植物耐受，而过继转移 Setdb1 缺陷小鼠的 CD25?细胞可延长 WT 小鼠移植物存活时间，说明 Treg 细胞在 Setdb1 缺陷诱导的移植耐受中起关键作用。此外，Setdb1f/fFoxp3-Cre 小鼠未表现出移植物存活延长，提示 Setdb1 在 Foxp3 诱导之前发挥作用。
Setdb1 缺陷促进新的 Treg 细胞亚群形成
单细胞 RNA 测序分析胸腺细胞发现，Setdb1 缺陷小鼠中存在一个新的 Treg 细胞亚群（簇 5），其特征是低表达 IL-1R2 和 IL-18R1，而 WT 小鼠中富集的簇 4 Treg 细胞高表达这些基因。伪时间分析显示，这两个簇的转录动态不同。簇 5 Treg 细胞在炎症微环境中更稳定，可能因其低表达 IL-1R2 和 IL-18R1，不受炎症细胞因子 IL-18 的激活影响。在肿瘤模型中，肿瘤组织中 IL-18 表达较低，Setdb1 缺陷小鼠的 Treg 细胞未显著改变，但移植物中高表达 IL-18，促使簇 5 Treg 细胞浸润并发挥免疫调节作用。
Setdb1 通过 ATF1 招募调控组蛋白甲基化
免疫共沉淀（IP）和质谱分析显示，Setdb1 与转录因子 ATF1 结合。ATF1 激活剂（BC11-38）可促进 Setdb1 向细胞核转位。CUT&Tag 结果显示，Setdb1 在 Treg 细胞相关基因（如 Foxp3、Il10、Il2ra）的调控区域富集，并介导 H3K9me3 修饰。Setdb1 缺陷导致 Treg 细胞中 H3K4me3、H3K9me3 和 H3K27me3 水平降低，可能通过影响染色质结构增强 Treg 细胞稳定性和功能。此外，Setdb1 还与内源性逆转录病毒（ERV）区域结合，调控 T 细胞分化相关基因。
研究结论与意义
本研究揭示了 Setdb1 在 T 细胞分化中的关键作用，发现靶向 Setdb1 可通过促进 Treg 细胞分化诱导移植耐受，同时不损害抗肿瘤免疫。其机制与 Setdb1 介导的组蛋白甲基化修饰及 ATF1 信号通路相关，并鉴定出一种新的稳定 Treg 细胞亚群。该研究为解决器官移植中免疫抑制与抗肿瘤免疫的矛盾提供了新策略，有望开发出更安全有效的移植耐受诱导方法，减少术后肿瘤发生风险，具有重要的临床转化价值。研究结果也为深入理解 Treg 细胞异质性和免疫调控机制提供了新视角。
