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为解决抗逆转录病毒疗法（ART）无法清除 HIV 潜伏储库的问题，研究人员开展自体 HIV 特异性 T 细胞（HST-NEETs）疗法的 I 期临床研究。结果显示，两剂输注安全，部分参与者 HIV 特异性 T 细胞应答增强，储库有减少趋势，为 HIV 治愈策略提供新方向。
艾滋病（AIDS）由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起，尽管抗逆转录病毒疗法（ART）能持久抑制病毒复制，但无法清除潜伏在 CD4+T 细胞中的病毒储库，停药后病毒易反弹。HIV 特异性 T 细胞功能受损及慢性抗原刺激导致的免疫耗竭，是清除病毒的主要障碍。因此，开发能靶向保守表位、恢复抗病毒免疫的细胞疗法至关重要。
美国儿童国家医院等机构的研究人员开展了一项开放标签、单臂 I 期临床试验（NCT03485963），评估靶向 HIV 保守表位的自体 T 细胞疗法（HST-NEETs）在 ART 抑制下的 HIV 感染者中的安全性与有效性。研究结果发表在《Nature Communications》，为 HIV 治愈策略提供了新视角。
研究主要采用以下关键技术方法：
- HST-NEETs 制备：从参与者外周血分离 T 细胞，与负载 HIV Gag/Pol 马赛克抗原（Mos1/Mos2）和 Nef 抗原的树突状细胞共培养，在抗逆转录病毒药物存在下扩增 HIV 特异性 T 细胞。
- 免疫应答检测：通过酶联免疫斑点试验（ELISpot）和细胞内细胞因子染色（ICS）分析 T 细胞对 HIV 抗原的应答，检测干扰素 -γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）分泌。
- 病毒储库定量：利用完整前病毒 DNA 检测（IPDA）和双链滴度数字 PCR（3dPCR）技术，监测 CD4+T 细胞中完整及缺陷前病毒水平。
- T 细胞受体（TCR）测序：通过免疫 SEQ 技术分析 HIV 反应性 T 细胞克隆的扩增与持久性。
研究结果
1. HST-NEETs 的免疫原性与表位特异性
6 名参与者的 HST-NEETs 产品均表现出针对 HIV Gag、Pol、Nef 及保守表位 Mos1/Mos2 的抗原特异性应答，以 CD8+效应记忆 T 细胞为主，表达 PD-1、LAG-3 等耗竭标志物。表位映射显示，产品识别 13 个 CD8+T 细胞表位，其中 8 个与 HLA-B 等位基因相关，如 Nef 的 FPVRPQVPL 和 RPQVPLRPM 表位。
2. 良好的安全性与耐受性
6 名参与者接受两剂 HST-NEETs 输注，无严重产品相关毒性。共记录 20 起不良事件，多为 1-2 级，如头痛、疲劳，2 起 3 级事件与输注无关。
3. 免疫应答增强与克隆持久性
输注后，2 名参与者的 HIV 特异性 T 细胞和抗 Env 抗体应答显著增加，3 名参与者的产品相关 T 细胞克隆持续≥40 周。RESIST-003 在第二剂后，针对 Pol Mos2 和 Nef 表位的 IFN-γ 应答显著增强，提示保守表位靶向的有效性。
4. 病毒储库变化趋势
2 名参与者的完整前病毒水平呈下降趋势，RESIST-003 在第 58 周未检测到完整前病毒，RESIST-004 在治疗后亦出现储库减少，但因样本量小，未达统计学显著。
结论与讨论
本研究表明，靶向 HIV 保守表位的自体 T 细胞疗法 HST-NEETs 在 ART 抑制的 HIV 感染者中安全可行，能诱导 HIV 特异性 T 细胞应答并促进克隆持久性，部分参与者出现病毒储库减少趋势。尽管未使用淋巴耗竭预处理，仍观察到免疫效应，提示该疗法可与潜伏逆转剂等联合应用，增强清除病毒的潜力。
研究局限性包括样本量小、受 COVID-19 疫情影响的治疗间隔延长，以及缺乏对照臂。未来需更大样本量、淋巴耗竭策略及联合治疗的临床试验，进一步验证其疗效。该疗法为 HIV 治愈提供了一种安全且可扩展的新策略，有望克服病毒逃逸问题，推动免疫细胞疗法与其他治愈手段的联合应用。
