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为解决多重耐药菌（MDR）导致的呼吸机相关性肺炎（VAP）治疗难题，研究人员开展噬菌体与美罗培南联合治疗的实验。发现联合治疗可加速临床改善、预防肺损伤，且降低耐药性，为 MDR-VAP 治疗提供新策略。
在现代重症医学领域，呼吸机相关性肺炎（VAP）如同潜伏在重症监护室的 “隐形杀手”，尤其是由铜绿假单胞菌（
Pseudomonas aeruginosa）等多重耐药菌（MDR）引发的感染，正以高达 13%-42% 的死亡率威胁着患者生命。传统抗生素如美罗培南虽被视为一线治疗药物，但其长期使用易诱导细菌耐药性，且可能破坏患者微生物群引发严重副作用。而噬菌体治疗虽具特异性杀菌潜力，早期临床试验却因单药疗效不足折戟。如何突破这一治疗困境，成为全球感染学界亟待攻克的难题。
来自德国 Charité— 柏林大学医学院等机构的研究团队，针对这一挑战展开了深入探索。他们在《Nature Communications》发表的研究表明，噬菌体与美罗培南的联合治疗策略，能显著提升对 MDR 铜绿假单胞菌诱导的 VAP 治疗效果，为破解耐药菌感染困局开辟了新路径。
关键技术方法
研究采用了多维度的实验体系：首先构建了小鼠 VAP 模型，通过高潮气量通气联合气管内感染铜绿假单胞菌 PAO1 株模拟临床场景；利用流式细胞术检测支气管肺泡灌洗液（BALF）中的炎症因子（如 IL-6、TNFα）和免疫细胞比例；借助电细胞基质阻抗传感（ECIS）技术评估上皮细胞屏障完整性；通过体外液体培养实验分析细菌负荷、内毒素释放及耐药克隆生长情况。此外，研究还使用人原代肺泡上皮细胞（HPAEpiC）模型验证噬菌体与抗生素的协同作用机制。
研究结果
1. 联合治疗加速 VAP 小鼠临床改善
在小鼠模型中，与美罗培南或噬菌体单药治疗相比，联合治疗组的临床评分在 24 小时内显著降低至 1 分，体温恢复更快，且肺和全身细菌负荷（如 BAL 液、血液）降低 2-3 个对数级。单药治疗虽能减少细菌数量，但联合治疗在改善炎症指标（如 IL-6、IL-23）和预防肺屏障损伤（通过肺泡 - 毛细血管通透性指数评估）方面表现更优，显示出协同效应。
2. 体外实验揭示协同杀菌机制
在 HPAEpiC 细胞模型中，联合治疗以低至单药 1/10 的浓度即可清除细菌，且避免了噬菌体单药可能引发的耐药克隆再生。美罗培南通过抑制细胞壁合成杀菌，而噬菌体通过特异性裂解细菌快速降低菌量，两者结合既发挥 “快杀” 优势，又通过持续抗菌作用抑制耐药菌反弹。值得注意的是，美罗培南单药处理的细菌上清液会破坏上皮细胞单层完整性，而噬菌体或联合治疗组则无此现象，提示联合治疗可减少细菌毒性因子释放。
3. 机制解析与安全性验证
进一步研究发现，美罗培南诱导细菌释放的热敏感毒性成分（可能为蛋白类毒力因子）是导致上皮损伤的关键，而噬菌体裂解细菌的方式更温和，内毒素释放量与美罗培南相当但无额外损伤。此外，噬菌体腹腔注射后可有效分布至肺、肝等器官，且重复给药未引发显著免疫原性，证实了其安全性。
研究结论与意义
这项研究首次在小鼠 VAP 模型中系统验证了噬菌体 - 抗生素联合治疗的优势：通过 “快速裂解 + 持续抑菌” 的双重机制，不仅增强杀菌效力、减少耐药性发生，还能通过降低炎症反应和保护肺屏障功能改善临床预后。其意义不仅在于为铜绿假单胞菌感染提供了新疗法，更拓展了噬菌体在其他 MDR 菌（如肺炎克雷伯菌）感染中的应用前景。尽管研究使用实验室菌株且限于雌性小鼠，但其提出的联合治疗策略已为临床转化奠定了关键基础，有望推动个性化噬菌体疗法与抗生素的联合应用，为重症感染治疗带来革命性突破。
