结合横断面与纵向基因组学方法解析认知与身体机能衰退的决定因素

为探究衰老相关衰退的遗传机制，研究人员利用英国生物样本库（UKBB）纵向表型数据，开展认知与身体机能衰退的基因组研究。发现基线功能与衰退的遗传基础差异显著，认知衰退与阿尔茨海默病相关，身体衰退与端粒长度等相关，为衰老研究提供新框架。

　　

随着全球人口老龄化加剧，认知与身体机能衰退成为重大公共卫生挑战。尽管衰老相关衰退被视为正常生理过程，但其速率和个体差异的遗传机制尚不明晰。传统横断面研究受出生队列效应和参与偏倚影响，难以准确解析年龄相关遗传效应，而大规模纵向生物样本库的出现为解决这一问题提供了契机。

瑞士洛桑大学、英国伦敦大学学院等机构的研究人员，基于英国生物样本库（UKBB）的纵向表型数据，开展了一项结合横断面与纵向基因组学的研究，旨在识别认知与身体机能衰退的遗传和环境决定因素。该研究成果发表在《Nature Communications》，为深入理解衰老的遗传机制提供了新视角。

研究主要采用以下技术方法：

1. 表型数据处理：选取 17 项认知与身体机能表型，通过标准化 Z 评分和线性回归分析年龄效应，评估衰退程度。
2. 基因组关联分析（GWAS）：对横断面（基线功能）和纵向（衰退速率）表型进行全基因组扫描，识别相关遗传变异。
3. 孟德尔随机化（MR）分析：利用遗传工具变量推断因果关系，探究阿尔茨海默病、端粒长度等因素与衰退的关联。
4. 模拟验证与模型比较：通过模拟实验评估不同变化模型（绝对变化、相对变化、条件变化）的可靠性，确定最优分析框架。

研究结果

1. 年龄相关衰退的表型特征

• 所有表型均呈现年龄相关衰退，但效应大小差异显著。身体机能衰退（平均 α=-0.03）较认知能力衰退（平均 α=-0.02）更明显，其中精神运动能力（符号数字替代测试）衰退最快（α=-0.06）。
• 样本选择性导致偏倚：随访样本代表性越低，衰退效应估计值越小，提示需关注纵向研究中的参与偏倚。

2. 遗传变异对认知与身体机能的影响

• 横断面与纵向效应分离：基线功能（P?）与衰退速率（Δ）的遗传基础差异显著。例如，APOE 基因的 rs429358 变异与认知基线功能和衰退均相关，而 DUSP6 基因的 rs113645269 变异仅与身体衰退相关。
• 遗传力差异：基线功能遗传力较高（身体功能 13.5%-52.7%，认知功能 6.6%-20.9%），衰退速率遗传力低（认知衰退 0.03%-1.2%，身体衰退 0.98%-3.15%），表明环境因素对衰退影响更大。

3. 因果风险因素的孟德尔随机化分析

• 认知衰退主要与阿尔茨海默病易感性（标准化 MR 效应 γ=0.17）和脂质代谢相关；身体衰退则与端粒长度（γ=-0.05）、骨密度（γ=-0.05）和基础代谢率等生物标志物密切相关。
• 两类衰退的风险因素重叠较少，提示认知与身体机能衰退由独立的遗传和环境通路驱动。

4. 研究设计与模型的影响

• 条件变化模型（ΔRES）因基线调整引入偏倚，高估遗传效应；绝对变化（ΔDIFF）和相对变化（ΔLOG）模型更可靠，能有效区分横断面与纵向遗传效应。
• 加权分析校正选择性偏倚后，APOE 对认知衰退的效应被高估，DUSP6 对身体衰退的效应被低估，但未改变效应方向。

结论与讨论

本研究通过整合横断面与纵向基因组数据，揭示了认知与身体机能衰退的遗传异质性：基线功能主要受静态遗传因素影响，而衰退速率与动态基因 - 环境互作相关。阿尔茨海默病相关基因和端粒长度等分别成为两类衰退的关键靶点，为衰老干预提供了潜在方向。

研究同时强调，纵向生物样本库研究需警惕样本偏倚和模型选择的影响。尽管发现的遗传变异效应较小，但结合孟德尔随机化结果，提示环境干预（如改善脂质代谢、延长端粒）可能成为延缓衰退的重要策略。此外，研究为解析衰老的多维度机制提供了方法论参考，推动 “健康老龄化” 研究向精准化迈进。

该研究不仅深化了对衰老遗传基础的理解，也为开发针对认知与身体机能衰退的预防性干预措施奠定了基础，具有重要的科学意义和临床转化价值。