上海交大破解肥胖相关 OA 难题

肥胖相关骨关节炎（OA）机制复杂，传统理论难解释。研究人员以小鼠和人类关节样本为对象，探究肥胖对 OA 的影响，发现 p53-FOXO3 通路、破骨细胞铁死亡及间充质干细胞成脂分化的作用，为 OA 治疗提供新方向。

　　

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）作为全球常见的退行性关节疾病，困扰着约 10% 的人口，其中肥胖相关 OA 因其与代谢异常的紧密关联及快速进展的特性，成为医学界的研究难点。传统 “磨损” 理论难以解释其软骨破坏与软骨下骨异常重塑的机制，且肥胖引发的全身代谢变化对关节的影响远超出单纯机械负荷的范畴。因此，揭示肥胖如何通过分子机制驱动关节结构退变，成为突破肥胖相关 OA 治疗瓶颈的关键。

上海交通大学医学院附属第九人民医院的研究团队针对这一科学问题展开深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》。该研究通过高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型及人类关节置换术后样本，系统解析了肥胖与 OA 进展的关联，发现了 p53-FOXO3 信号轴、破骨细胞铁死亡（ferroptosis）及间充质干细胞（BMSCs）成脂分化在其中的核心作用，为肥胖相关 OA 的治疗提供了多靶点干预策略。

研究主要采用了以下关键技术方法：建立 HFD 诱导的肥胖小鼠模型及内侧半月板不稳定（DMM）手术联合模型，通过 X 射线、显微 CT（micro-CT）评估关节结构变化；利用原代软骨细胞、骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）和 BMSCs 的体外培养体系，结合慢病毒过表达、RNA 干扰（RNAi）及铁死亡抑制剂（如 Ferrostatin-1）等工具，探究分子机制；通过免疫荧光（IF）、免疫印迹（Western blot）、实时定量 PCR（RT-qPCR）及 TRAP 染色等技术，分析细胞凋亡、铁死亡标记物及骨代谢相关因子的表达；构建细胞共培养模型，模拟关节微环境中细胞间的相互作用。此外，研究还纳入了肥胖 OA 患者的膝关节置换样本（BMI>28），通过组织学染色验证关键机制。

研究结果

高脂饮食加速小鼠骨关节炎进展

HFD 喂养的小鼠不仅出现关节间隙狭窄、软骨降解（OARSI 评分升高）及滑膜炎，还伴随软骨下骨破骨细胞增多和 IL-6 炎症因子上调。联合 DMM 手术进一步加剧骨赘形成和软骨下骨重塑，表明肥胖可独立促进 OA 进展并恶化已有病变。

脂肪酸诱导软骨细胞凋亡、分解代谢和衰老

棕榈酸处理的软骨细胞表现出活力下降、凋亡增加（Annexin V-FITC 染色阳性率升高）及细胞外基质（ECM）代谢紊乱，如 Ⅱ 型胶原（Col2a1）减少、基质金属蛋白酶（MMP13）和 ADAMTS5 升高。同时，细胞呈现衰老表型，γ-H2AX 和 β- 半乳糖苷酶（β-gal）表达增加，提示肥胖相关脂肪酸暴露可通过 DNA 损伤诱导软骨细胞退行性变。

p53-AKT-FOXO3 通路调控脂肪酸诱导的软骨细胞损伤

DNA 损伤标记物 γ-H2AX 与 p53 在软骨细胞核内共定位，激活的 p53 通过磷酸化 AKT 调控下游 FOXO3。抑制 p53 或 AKT 会加剧 ECM 降解和细胞凋亡，而 FOXO3 过表达则通过上调 Gadd45a 促进 DNA 修复，减轻软骨细胞衰老和分解代谢。体内实验显示，关节内注射 FOXO3 慢病毒可显著改善 HFD 诱导的软骨退变和软骨下骨异常。

破骨细胞分化伴随铁死亡激活

HFD 小鼠软骨下骨中抗铁死亡蛋白（FSP1、GPX4、SLC7A11）表达下调，破骨细胞分化过程中伴随铁离子（Fe2?）积累、活性氧（ROS）和脂质过氧化升高，提示铁死亡参与破骨细胞异常分化。FOXO3 过表达通过上调 SLC7A11 和 FSP1 抑制铁死亡，减少破骨细胞数量。

间充质干细胞成脂分化通过 SASP 诱导破骨细胞铁死亡

肥胖小鼠及 OA 患者软骨下骨中，BMSCs 成脂分化增强（Perilipin-1 阳性细胞增多），其分泌的衰老相关分泌表型（SASP）通过 JAK-STAT 通路激活破骨细胞铁死亡。共培养实验表明，成脂分化的 BMSCs 与破骨细胞形成 “成脂 - 铁死亡” 恶性循环，而抑制 SASP 或干预 p53-FOXO3 通路可阻断这一进程。

研究结论与意义

本研究揭示了肥胖相关 OA 的多重机制：肥胖通过诱导软骨细胞、破骨细胞和 BMSCs 的 DNA 损伤与衰老，激活 p53-FOXO3 信号轴，同时驱动 BMSCs 成脂分化并释放 SASP，促进破骨细胞铁死亡依赖的软骨下骨重塑。靶向 FOXO3 的关节内基因治疗可同时改善软骨退变和骨重塑，为肥胖相关 OA 提供了 “多细胞 - 多通路” 干预策略。此外，研究首次明确了铁死亡在破骨细胞异常分化中的作用，及成脂 - 铁死亡恶性循环在关节微环境中的重要性，为开发抑制铁死亡、调控成脂分化的新型药物奠定了基础。这些发现不仅拓展了对肥胖相关 OA 病理机制的认知，也为临床转化提供了关键靶点，有望推动针对代谢异常驱动的退行性疾病的精准治疗。