靶向神经元-胶质瘤互作：加巴喷丁通过抑制TSP-1/a2δ-1通路改善胶质母细胞瘤生存期的多中心研究

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)中神经元-肿瘤互作机制，通过多中心回顾性队列分析(1,072例患者)发现，术后使用加巴喷丁(TSP-1抑制剂)可显著延长患者中位生存期(16.0 vs 12.0个月)，血清TSP-1水平降低提示其潜在生物标志物价值，为癌症神经科学领域提供新治疗策略。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，五年生存率不足10%，传统疗法近三十年进展有限。更棘手的是，这类肿瘤会"劫持"神经环路——通过形成功能性突触、释放促突触因子，将正常神经元活动转化为促癌信号。其中，血小板反应蛋白-1(TSP-1)通过结合神经元a₂δ-1钙通道促进突触形成，成为连接神经活动与肿瘤生长的关键分子。这一发现催生了癌症神经科学的新领域，但临床转化仍面临挑战：现有抗癫痫药物中，究竟哪些能有效阻断这种致命对话？其生存获益是否具有普适性？

来自哈佛医学院与加州大学旧金山分校的研究团队在《Nature Communications》发表突破性研究。他们通过分析1,072例GBM患者的临床数据，首次证实抗癫痫药加巴喷丁（通过竞争性结合a₂δ-1阻断TSP-1作用）可使术后患者中位生存期延长4-6个月，且在多中心验证队列中保持显著获益。更引人注目的是，治疗组血清TSP-1水平较对照组降低40%，为这种"老药新用"提供了直接机制证据。

研究采用三大关键技术：1)多中心回顾性队列设计（MGB 693例+UCSF 379例），通过IPTW(逆概率处理加权)控制混杂因素；2)免疫组化定量肿瘤组织TSP-1表达（高/低表达二分法）；3)ELISA检测匹配血清样本TSP-1浓度（9例治疗组vs 18例对照组）。

Discovery cohort, Mass General Brigham
在693例GBM患者中，103例接受加巴喷丁治疗（中位剂量495mg/天）者中位生存期达16.0个月，显著优于未治疗组的12.0个月(HR=0.65)。这种优势在校正放疗/化疗、肿瘤位置（左额叶作为功能区代理变量）后依然存在，且MGMT甲基化状态不影响疗效。

Validation cohort, University of California, San Francisco
在379例独立验证队列中，加巴喷丁组生存期延长至20.8个月(对照组14.7个月)，多变量分析HR=0.65，与发现队列高度一致，证实结论的普适性。

Gabapentinoids and tissue/serum TSP-1
虽然肿瘤组织TSP-1表达水平与疗效无显著相关性(p=0.09)，但治疗组血清TSP-1均值(10,181ng/ml)显著低于对照组(17,015ng/ml,p=0.017)，提示外周TSP-1可能反映药物靶点 engagement。

这项研究开创性地将基础发现的TSP-1/a₂δ-1机制转化为临床获益证据。其意义在于：1)首次证实靶向神经元-肿瘤互作的临床价值，生存获益幅度堪比肿瘤电场治疗(TTFields)；2)提出血清TSP-1作为潜在疗效标志物，克服肿瘤异质性难题；3)为开展前瞻性随机试验（如NCT05664464）奠定基础。值得注意的是，加巴喷丁的生存获益独立于传统预后因素（如MGMT状态），暗示其可能针对GBM的核心生物学特征——神经环路依赖性生长。未来研究需明确最佳剂量窗口（当前中位剂量300-900mg/天）及TSP-1动态监测价值，这将为个体化神经调节治疗开辟新途径。