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为探究局部晚期错配修复缺陷（dMMR）/ 微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤患者新辅助免疫治疗的长期结局及循环肿瘤 DNA（ctDNA）的临床价值，研究人员开展相关研究。结果显示帕博利珠单抗具长期疗效，ctDNA 状态与疗效显著相关，为治疗提供新方向。
论文解读
在肿瘤治疗领域，局部晚期错配修复缺陷（deficient mismatch repair, dMMR）/ 微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）实体瘤的治疗一直面临挑战。传统治疗手段如手术、化疗等，在追求根治效果的同时，常伴随器官功能损伤或全身毒性反应。此外，免疫治疗虽在部分患者中展现出病理完全缓解（pathologic complete response, pCR）的潜力，但长期疗效数据匮乏，且缺乏精准的生物标志物来评估治疗反应和预后。如何在保证疗效的前提下实现器官保留，同时通过动态监测手段优化治疗策略，成为亟待解决的临床问题。
为填补这一空白，美国 MD 安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人员开展了一项关键研究。该团队在《Nature Communications》发表的文章中，深入分析了帕博利珠单抗（pembrolizumab）在局部晚期 dMMR/MSI-H 实体瘤患者中的长期疗效，并探讨了循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）作为生物标志物的临床 utility。研究通过长期随访和生物标志物分析，旨在为这类患者的治疗决策提供更可靠的依据。
主要技术方法
研究基于一项 II 期临床试验（NCT04082572），纳入 35 例局部晚期 dMMR/MSI-H 实体瘤患者（含 27 例结直肠癌）。治疗方案分为手术组（帕博利珠单抗 8 周期后手术）和非手术组（16 周期后观察）。研究采用数字下一代测序（digital next-generation sequencing, NGS）技术，对血浆中 ctDNA 进行动态监测，检测其基线及治疗后的突变等位基因频率（variant allele frequency, VAF），以评估 ctDNA 清除情况与临床结局的关联。同时，通过 Kaplan-Meier 法分析无事件生存（event-free survival, EFS）和总生存（overall survival, OS），并利用 Fisher 精确检验等统计方法探讨变量间的相关性。
研究结果
临床特征与治疗概况
截至 2024 年 3 月 31 日，中位随访 2.9 年。患者涵盖结直肠癌、子宫内膜癌等多种实体瘤，54% 为散发性 dMMR，46% 与林奇综合征（Lynch Syndrome）相关。手术组中位治疗周期为 8 周期，非手术组为 16 周期。基线时 48.6% 患者 ctDNA 阳性，中位 VAF 为 0.8%。
长期生存结局
全组患者 3 年 EFS 和 OS 率分别为 80%（95% CI: 66%–93%）和 94%（95% CI: 86%–100%）。手术组与非手术组的 3 年 EFS 率无显著差异（83% vs. 76%, p=0.667），但手术组 OS 率更高（100% vs. 89%, p=0.067）。客观缓解率（objective response rate, ORR）为 82%，其中 13 例达完全缓解，手术组中 65% 患者实现 pCR，结直肠癌患者 pCR 率达 79%。
ctDNA 与疗效的关联
治疗后 ctDNA 阴性患者的 3 年 EFS（92% vs. 20%, p<0.001）和 OS（100% vs. 80%, p<0.001）显著优于阳性者。在结直肠癌患者中，治疗后 ctDNA 阴性者 pCR 率达 91%，而非手术组中 ctDNA 阴性者 2 年 EFS 率为 100%，显著高于阳性者（33%）。基线 ctDNA 阳性患者中，仅 56.3% 在治疗后实现 ctDNA 清除，中位清除时间为 2 周期。
研究结论与讨论
本研究证实帕博利珠单抗在局部晚期 dMMR/MSI-H 实体瘤中具有显著长期疗效，且手术与非手术策略的生存结局无显著差异，提示部分患者可能通过免疫治疗实现器官保留。ctDNA 清除情况与 pCR、EFS 和 OS 密切相关，可作为预测治疗反应和预后的可靠生物标志物。这一发现为 “ctDNA 适应性” 治疗策略提供了理论基础，即通过动态监测 ctDNA 调整治疗周期，避免过度治疗的同时优化疗效。
尽管研究存在样本量小、非手术组随访数据有限等局限性，但其首次在长期随访中验证了新辅助免疫治疗的持续获益，并明确了 ctDNA 在指导 dMMR/MSI-H 实体瘤治疗中的价值。未来需更大样本、更长随访的研究进一步验证，并探索 ctDNA 与传统影像 / 内镜评估的联合应用，以推动个性化免疫治疗的发展。该研究为局部晚期实体瘤的治疗范式变革提供了关键证据，有望开启基于分子标志物的精准免疫治疗新时代。
