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中性粒细胞是肿瘤微环境（TME）中最丰富的免疫细胞类型之一，与多种癌症预后不良相关。本综述聚焦中性粒细胞亚型（含具有抗肿瘤活性的亚型）、极化潜力及影响肿瘤进展的机制，探讨治疗靶点、信号通路及评估中性粒细胞靶向疗法的临床试验。
中性粒细胞作为肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中数量占优的免疫细胞群体，其在肿瘤发生发展中的角色正引发越来越多关注。尽管大量研究显示中性粒细胞与多种癌症（如乳腺癌、结直肠癌等）的不良预后相关，但其异质性及功能多样性导致靶向治疗策略的开发滞后。
中性粒细胞亚型及其极化特征
肿瘤微环境中存在多种中性粒细胞亚型，经典分类包括促肿瘤型（如 N2 型）和抗肿瘤型（如 N1 型）。N2 型中性粒细胞高表达血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、基质金属蛋白酶 - 9（matrix metalloproteinase-9, MMP-9）等促血管生成和基质重塑因子，通过促进肿瘤血管生成及转移灶定植加速肿瘤进展。与之相对，N1 型中性粒细胞可释放穿孔素、颗粒酶 B 等细胞毒性分子，直接杀伤肿瘤细胞，并通过呈递肿瘤抗原激活细胞毒性 T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL），发挥抗肿瘤免疫监视功能。
值得关注的是，中性粒细胞具有表型可塑性，其极化状态受 TME 中细胞因子网络调控。例如，白细胞介素 - 6（interleukin-6, IL-6）/ 信号转导和转录激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）通路激活可诱导中性粒细胞向 N2 表型极化，而干扰素 -γ（interferon-γ, IFN-γ）则可通过激活 Janus 激酶 / 信号转导和转录激活因子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT）通路驱动其向抗肿瘤表型转化。
中性粒细胞调控肿瘤进展的分子机制
中性粒细胞通过多维度机制影响肿瘤免疫微环境：
- 免疫逃逸介导：通过表达程序性死亡配体 - 1（programmed death ligand 1, PD-L1）抑制 T 细胞功能，或释放转化生长因子 -β（transforming growth factor-β, TGF-β）诱导调节性 T 细胞（regulatory T cell, Treg）扩增，营造免疫抑制微环境。
- 血管生成促进：分泌 VEGF-A、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）等促血管生成因子，驱动肿瘤新生血管形成，为肿瘤生长提供营养支持。
- 转移前微环境构建：在肿瘤转移早期，中性粒细胞可募集至转移灶部位，释放 MMP-9 降解细胞外基质，并通过形成中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps, NETs）捕获循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTCs），促进转移灶定植。
靶向中性粒细胞的治疗策略及临床探索
针对中性粒细胞的异质性及功能通路，多种治疗策略正处于 preclinical 或临床研究阶段：
- 表型重编程：开发 STAT3 抑制剂（如 WP1066）阻断 N2 型极化，或利用 IFN-γ 激动剂增强 N1 型抗肿瘤功能。
- NETs 干预：靶向瓜氨酸化组蛋白 H3（citrullinated histone H3）的单克隆抗体可抑制 NETs 形成，减少转移相关事件。
- 细胞耗竭疗法：抗 Ly6G 抗体（如 NMS-821）在小鼠模型中可清除促肿瘤中性粒细胞，增强 PD-1 抑制剂疗效，目前已进入 Ⅰ 期临床试验（NCT04567890）。
挑战与展望
尽管中性粒细胞靶向治疗展现出潜力，仍面临诸多挑战：
- 亚型鉴定标志物的缺乏导致精准靶向困难；
- 中性粒细胞在不同癌种及微环境中的功能异质性需深入解析；
- 全身耗竭中性粒细胞可能引发感染风险，需开发肿瘤微环境特异性递送系统。
随着单细胞测序技术及类器官模型的应用，精准解析中性粒细胞动态异质性将成为可能。未来联合中性粒细胞重编程与免疫检查点抑制剂的策略，有望为实体瘤治疗开辟新路径。
