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为探索甲状腺癌（TC）与桥本甲状腺炎（HT）的共同分子机制，研究人员分析 GEO 数据库筛选差异表达基因（DEGs），发现 CLTA、EDIL3、HAPLN1、HIP1 在 TC 中显著上调，与预后不良相关，且参与 Rap1 信号通路，为疾病诊疗提供新方向。
甲状腺疾病一直是全球公共卫生领域的重要议题。桥本甲状腺炎（HT）作为一种常见的自身免疫性疾病，可引发甲状腺慢性炎症和功能减退，全球约 5% 人口受其影响，且女性高发。甲状腺癌（TC）则是甲状腺最常见的恶性肿瘤，近年来发病率持续上升，预计 2024 年全球年新发病例将超 500 万。尽管两者病理机制不同，但临床观察发现 HT 患者患 TC 风险升高，且部分分子特征存在重叠，然而共享的生物标志物和治疗靶点一直未明确，现有诊断依赖影像学和抗体检测，缺乏精准分子工具，制约了靶向治疗发展。
为填补这一空白，中南大学湘雅医学院常德医院的研究团队开展了相关研究，旨在通过生物信息学和实验验证，挖掘 TC 与 HT 的共同分子基础。研究成果发表在《Clinical and Experimental Medicine》，为甲状腺疾病的跨病种研究提供了重要突破。
研究人员首先从 GEO 数据库获取 2 个 TC 数据集（GSE53157、GSE153659）和 2 个 HT 数据集（GSE54958、GSE138198），经标准化和批次效应校正后，利用 limma 包筛选差异表达基因（DEGs），通过韦恩图分析找到 19 个共同 DEGs，再经 STRING 数据库构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，结合 Cytoscape 的 CytoHubba 插件，基于 “度” 值筛选出 CLTA、EDIL3、HAPLN1、HIP1 四个核心基因（hub genes）。
核心基因表达验证与功能分析
通过 RT-qPCR 检测 10 种 TC 细胞系（如 TPC1、CAL62）和 6 种正常甲状腺细胞系，发现 4 个核心基因在 TC 中显著上调，ROC 曲线显示其诊断准确率极高（AUC 为 0.981-1）。利用 TCGA 数据集和 GSCA 数据库进一步验证，发现这些基因在肿瘤组织中高表达，且与 TC 进展阶段正相关（如 CLTA、EDIL3、HAPLN1 在晚期表达更高）。基因集富集分析（GSEA）显示它们与 TC 发展密切相关。
表观遗传与遗传变异分析
启动子甲基化分析表明，CLTA、EDIL3、HAPLN1、HIP1 在 TC 中存在低甲基化（hypomethylation），且甲基化水平与基因表达呈负相关，提示甲基化调控其表达。通过 cBioPortal 数据库分析，发现 HIP1 突变率达 88%（以错义突变为主），CLTA 和 HIP1 存在拷贝数扩增（CNV），可能驱动基因过表达。
生存分析与免疫调控
Meta 分析显示，HAPLN1 和 HIP1 高表达与 TC 患者预后不良显著相关（HR 分别为 1.13 和 1.09，p<0.05）。免疫相关性分析发现，核心基因表达与免疫抑制分子（如 VTCN1、TGFBR1、CD274）正相关，与 CD4+ T 细胞、B 细胞等免疫细胞浸润负相关，提示其可能通过营造免疫抑制微环境促进肿瘤进展。此外，基因表达与化疗药物（如 Navitoclax、Tubastatin A）耐药相关。
功能验证与信号通路
在 CAL62 和 TPC1 细胞中敲低 CLTA 和 EDIL3，结果显示细胞增殖、集落形成和迁移能力显著减弱，证实两者对 TC 细胞生长和侵袭的促进作用。机制研究发现，CLTA 和 EDIL3 通过激活 Rap1 信号通路（关键分子 Rap1A、C3G），调控细胞黏附、细胞骨架重组和迁移等过程，揭示了其促癌的潜在通路。
研究结论与意义
本研究首次系统筛选出 TC 与 HT 的共同核心基因 CLTA、EDIL3、HAPLN1、HIP1，证实其在两种疾病中的异常表达与肿瘤进展、免疫逃逸密切相关，并揭示了甲基化调控和 Rap1 信号通路的关键作用。这些发现不仅为 TC 和 HT 的早期诊断提供了新的分子标志物（如联合检测 AUC 值优异），也为靶向治疗提供了潜在靶点（如抑制 CLTA/EDIL3-Rap1 通路）。此外，研究还提示 HT 与 TC 可能共享部分炎症 - 癌变转化机制，为跨病种研究提供了新思路。尽管研究基于细胞模型和公共数据，其转化价值需临床样本验证，但已为甲状腺疾病的精准医疗奠定了重要基础。
